核心观点 - 诺奖得主Jennifer Doudna团队开发了一种名为“染色质粉碎”的创新技术，利用CRISPR-Cas12a2系统靶向切割携带特定抑癌基因突变的mRNA，从而选择性杀死癌细胞[4] - 该技术为靶向p53等传统上“不可成药”的抑癌基因突变提供了新策略，并因其可编程性，有望快速适应新的癌症突变[4][13] 技术原理与机制 - 研究思路另辟蹊径，旨在彻底清除携带癌症特异性基因突变的细胞，而非修复受损的抑癌基因功能[9] - 改造的CRISPR-Cas12a2系统被递送入细胞，当设计的gRNA识别到特定突变mRNA时，会激活Cas12a2酶[9] - 激活的Cas12a2启动“染色质粉碎”过程，对细胞染色质进行广泛的反式切割，产生大量DNA双链断裂，最终导致细胞死亡[9][10] 靶点选择与行业意义 - p53基因是人体最重要的抑癌基因，其突变存在于大约一半的癌症病例中，在某些难治性癌症中突变率高达70%-90%[8] - p53蛋白缺乏明确的药物结合位点，导致传统小分子药物难以开发，使其成为典型的“不可成药”靶点[8] - 该技术重新构想了CRISPR的应用，有望为癌症治疗开辟许多此前不可成药的新靶标[10] 实验验证与效果 - 在包含健康细胞和癌细胞的培养体系中，该系统成功区分了两种细胞，仅在有特定突变mRNA存在时才启动杀伤[11] - 该系统能精准识别p53基因仅相差一个核苷酸的细胞系，并实现精准杀伤，对携带正常野生型基因的细胞几乎无影响[11] - 与化疗或放疗无差别杀死所有分裂细胞相比，该方法精确性更高[11] 技术优势与前景 - 该方法的主要优势在于其可编程性，当出现新的基因突变时，可以快速设计新的gRNA来识别，这比开发小分子药物或抗体疗法快得多[13] - 与其他CRISPR疗法类似，如何高效地将该系统递送到所有目标细胞中是关键挑战[13] - 同期另一篇《自然》论文也证实，Cas12a2能实现可编程、序列特异性地清除表达特定靶标mRNA的细胞，并已成功应用于清除携带HPV或KRAS致癌突变的细胞[14][17]