财务数据和关键指标变化 - 截至2019年12月31日，不包括Calyxt，公司有3.04亿美元现金、现金等价物、当期金融资产和受限现金，该现金状况足以支持公司独立运营至2022年；2019年净现金余额为5100万美元，其中2019年第四季度有200万美元净流入，主要得益于收到Allogene的500万美元里程碑付款和1500万美元研发税收抵免 [27] - 2019年公司收入和其他收入为1600万美元，其中第四季度为300万美元；研发费用较2018年增加1200万美元至1800万美元；销售、一般和行政费用较同期减少900万美元至1700万美元；2019年运营亏损为8300万美元，其中第四季度为2700万美元；2019年财务收益为800万美元 [28] - 截至2019年12月31日，合并现金、现金等价物、当期金融资产和受限现金状况为3.64亿美元；2019年归属于Cellectis股东的合并净亏损为1.02亿美元，即每股2.41美元，较2018年增加2300万美元，主要因合并运营亏损增加；剔除非现金股票薪酬费用后，2019年归属于Cellectis股东的合并调整后净亏损为7900万美元，即每股1.86美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 临床业务 - 公司3个完全自主控制的同种异体CAR - T细胞产品候选药物（UCARTCS1、UCART22和UCART123）以及3个合作产品候选药物均处于临床开发阶段，其中UCARTCS1、UCART22和UCART123分别处于MELANI - 01、BALLI - 01和AMELI - 01的一期剂量递增试验中，计划在今年下半年分享这些项目的中期数据集 [6] 合作业务 - 公司与Servier签署修订协议，授予其开发和商业化靶向CD19的同种异体CAR - T细胞产品的独家全球许可，公司有权获得2700万美元的额外预付款、高达4.1亿美元的临床前和商业里程碑付款以及许可产品销售的低两位数固定特许权使用费 [9] - 公司与Iovance Biotherapeutics合作，使用TALEN技术开发用于癌症治疗的基因编辑肿瘤浸润淋巴细胞 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 公司将现金支出集中于开发产品候选药物、建设先进制造能力以及加强制造和临床部门 [27] - 公司决定将制造专业知识作为关键战略资产进行全面整合，计划明年使位于北卡罗来纳州罗利的8.2万平方英尺商业规模制造设施投入运营，同时已在巴黎建成1.4万平方英尺的制造设施 [12] 行业竞争 - 细胞治疗领域中，技术诀窍是关键专有资产，且行业呈现整合趋势 [11] - 公司凭借专利和技术优势，在基因编辑细胞治疗领域保持领先地位，如公司团队发表的期刊文章以及在基因编辑领域获得和维持的专利，进一步巩固了其领导地位和竞争优势 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司的关键一年，随着产品候选药物的临床开发推进，公司有望在一系列靶点上展示同种异体CAR - T细胞产品平台的概念验证 [30] - 公司在临床和研发方面取得显著进展，内部制造基地的建设也在按计划进行，有望实现完全独立和掌握基因编辑及细胞治疗的前沿科学知识 [30] 其他重要信息 - 公司在选择CS1、CD22和CD123作为靶点时，参考了独立研究，这些靶点在评估的所有靶点中具有最高治疗潜力，尤其是CD22在B细胞恶性肿瘤中可能比CD19更具潜力 [16] - 公司计划向FDA提交协议修正案，评估在淋巴清除方案中添加阿仑单抗，以指导UCART22疗法在CD22阳性B - ALL中的未来开发 [21] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于UCART22阿仑单抗队列的生物学问题及添加该队列的原因和时机 - 目前很难确定CAR - T治疗的理想窗口，今年将有大量来自公司、合作伙伴及其他公司的数据，现有数据显示CAR治疗持续时间与CAR本身持久性无明显关联，更重要的是CAR的活性深度、杀伤和扩增潜力 [34][35] - 公司看到UCART19使用阿仑单抗的有趣数据，决定进行深入比较研究，计划今年调整给药方式，以确定明年扩展阶段的最佳给药方式；淋巴清除窗口预计在20多天到一个月左右，若实施重新给药策略，可能会延长；不同靶点的情况不同，公司基于UCART22对阿仑单抗的抗性，决定现在提交修正案，预计下半年进行比较研究，以获得关于患者预处理的更深入见解 [36][37][39] 问题2: 欧洲专利局维持的专利的影响及后续步骤，以及是否有可能仅评估阿仑单抗并去除环磷酰胺/氟达拉滨，是否会为UCART123提交类似协议修正案 - 公司在欧洲和美国拥有关于在T细胞中使用CRISPR相关技术编辑基因的专利，欧洲专利虽遭反对但维持不变，这表明公司是在T细胞中使用CRISPR的早期发明者；目前公司因精度、效率和安全原因使用TALEN技术，但认为CRISPR在研究方面有吸引力且存在局限性 [42][44] - 公司先从UCART22开始研究淋巴清除条件，之后会对UCART123进行同样研究，因为每个CAR和靶点的行为不同，需要进行系统评估；优化患者预处理方式有助于产品成功，公司有多种参数可调整，这为其提供了很多机会 [41] 问题3: 关于CS1，若上季度未看到疗效是否会快速进入第二队列，以及ALLO - 501里程碑付款情况 - 公司即将完成第一队列，之后将进入第二队列，但需等待28天以确保无剂量限制性毒性，队列进展按计划进行 [47] - 公司未披露目前收到的ALLO - 501里程碑付款的确切金额，该产品可用于多种适应症，合作伙伴正在大力推进，公司相信该产品最终会上市并为公司带来一系列里程碑付款，UCART19相关靶点的里程碑付款预计为4.1亿美元；2020年3月公司将收到2700万美元的预付款，特许权使用费率约为10%且为固定费率 [49][50] 问题4: AbbVie的CS1 ADC失败对靶点本身的影响及对UCARTCS1方法的影响，以及扩大GMP设施后是否会向合作伙伴供应 - CAR - T和ADC是不同方法，CAR - T找到靶点后更具潜力，但公司会密切关注ADC疗法；公司仍认为CS1是多发性骨髓瘤的重要靶点，尤其是在患者接受BCMA疗法后进展的情况下 [52][53] - 双特异性抗体在结合T细胞时存在问题，而单克隆抗体通过ADCC诱导杀伤不存在此问题，这可能是AbbVie的双特异性CS1 ADC失败的原因 [54] - 目前公司计划仅利用内部制造能力满足自身和Allogene的需求，暂不向Servier等其他合作伙伴供应，因为公司有多个CAR - T产品处于试验阶段，若试验成功，现有产能可能仅够满足自身产品线需求 [55] 问题5: 与Iovance合作协议的结构和预期里程碑 - 公司对与Iovance的合作感到兴奋，该合作已进行一年多，最初是研究协议，后转变为全面合作；公司将在接近IND时分享更多细节和经济条款 [57] 问题6: 正在进行的3种产品的剂量寻找研究情况，如何确定安全性与活性的平衡以及重新给药的可能性 - 确定剂量是个难题，不同专家对此看法不一，产品可能有嵌入毒性，且增加剂量不一定能增加效果，存在一个有效阈值；公司将通过剂量递增和预处理方式来确定最佳毒性与效率的平衡，不同靶点情况不同，目前难以直接确定剂量 [60][61][62] - 一期试验的主要终点是确保安全，公司从低剂量开始，寻找安全、有效且能观察到CAR扩增的剂量，目前采取谨慎方法，快速推进剂量递增，优化淋巴清除，确定合适剂量，但目前还为时尚早 [63] 问题7: 在每个适应症中需要多少患者才能确定二期剂量，二期试验的设计以及讨论注册试验计划的时间 - 每个队列的患者数量可能为2 - 4名，采用mTPI患者设计方法；UCART123可能有四个剂量水平，UCART22和CS1有三个剂量水平；通常一期试验每个剂量队列招募三名患者，然后扩展三名；找到合适剂量后将进入扩展阶段，并同时开始规划注册试验，以获取更多安全数据 [65] - 注册方法尚未最终确定，需等待正在进行的研究提供更多数据；根据近期FDA批准情况，若特定产品在选定人群中显示出非常活跃的反应，可能采用单臂研究获得批准，否则需进行对照研究，这将与FDA和EMA进行讨论 [67] 问题8: 阿仑单抗的测试剂量情况，不同适应症的预期剂量，患者招募速度，预计数据公布时间以及剂量的细胞类型 - 公司首次使用阿仑单抗将采用单剂量，这只是对当前淋巴清除方案的轻微修改，未来若需进行额外研究将采用不同方法；阿仑单抗的最佳剂量尚未明确，未来可能在不使用化疗的情况下使用 [68] - 不同适应症（B - ALL和AML）的阿仑单抗剂量和给药方案可能不同，且不会在CS1产品中使用阿仑单抗 [69] - 每个队列通常需要约三个月，第一个患者给药后需等待28天，之后招募第二和第三个患者速度会稍快，同时需评估所有数据 [70] - 公司希望在年底前公布数据 [71] - 剂量指的是每千克的CAR阳性细胞数量 [71] 问题9: Servier协议中返回的5个靶点情况及公司计划，Servier返回靶点的理由，UCART22患者的基线特征、是否限制基线原始细胞计数，UCART123新老版本剂量对比及淋巴清除方案情况 - 公司尚未披露这5个靶点的具体信息，但计划在未来几年将其中一些靶点推进到临床试验阶段，这些靶点涵盖液体和实体肿瘤，具有一定的概念验证潜力 [72] - 协议于2014年2月签署，经过6年，双方认为是时候推动其中一两个靶点进入临床试验，这是谈判的一部分 [74] - UCART22目前是成人试验，计划明年进行儿科试验；试验要求患者原始细胞上CD22表达至少达到90%，招募的是对其他治疗方案无效、即使失去CD19仍保留CD22表达的患者；不排除曾接受CD19 CAR治疗失败的患者，UCART22有望满足这部分患者的未满足医疗需求 [76][77][79] - UCART123新版本的起始剂量与旧版本停止时的剂量相同，为每千克25万个细胞，第二个队列预计将恢复到2017年的初始起始剂量每千克62.5万个细胞，还有另外两个剂量水平分别为每千克300万个和550万个细胞；淋巴清除方案与旧版本基本相同 [81][82] 问题10: 阿仑单抗可比性研究的起始剂量，高剂量队列是否需要分剂量给药，重新给药的方案及年底是否可能看到重新给药的患者 - 对于阿仑单抗研究，每个剂量水平需先确保该剂量本身安全，然后可选择相同剂量加阿仑单抗或下一剂量水平；目前不计划在高剂量队列进行分剂量给药，认为初始高剂量结合良好的淋巴清除可能更有利于抑制肿瘤，但不同靶点情况可能不同 [84] - 公司有可能在与FDA、研究人员协商后对UCART123进行重新给药，但目前产品仍处于早期开发阶段，今年不太可能有大量重新给药情况 [85] 问题11: UCART22和CS1的制造是否会有类似UCART123的变化，各产品患者招募和队列之间的时间间隔，2020年研发和运营费用的预期 - 公司自2014年以来一直在进行CAR - T的GMP生产，积累了大量专业知识；2018年下半年建立了非常稳定的生产工艺，目前正专注于将临床供应工艺转化为商业供应工艺；巴黎的制造工厂今年将投入使用，罗利的工厂明年投入使用，公司有信心为产品的商业版本做好准备 [88] - UCART123患者一和患者二之间间隔28天，患者二和患者三之间间隔15天，队列结束会议在28天后举行，之后可开始下一剂量水平；CS1和UCART22患者一和患者二之间间隔28天，完成28天后可立即招募两名患者，速度比UCART123稍快 [89] - 公司超过80%的总运营费用用于研发，结构较为精简；不提供具体指导，但预计2020年研发费用将从扣除非现金股票薪酬费用后的7000万美元增加到1 - 1.1亿美元，销售、一般和行政费用将保持精简 [91] 问题12: 年底数据读出的预期标准，是否有可能看到CS1、22和123三种产品的数据 - 公司预计能够展示所有三种产品的数据，希望在年底前保持透明并展示现有数据，但目前难以确定能完成多少个队列 [93] 问题13: 使用阿仑单抗的理由，是否基于FDA建议，123的新制造工艺是否用于22或CS1，22剂量从第一水平到第二水平的跳跃原因及未来是否会在试验中使用其他方式 - 使用阿仑单抗不是基于FDA的建议，而是公司为了进行全面研究，分析患者预处理和给药方式；一些公司的数据表明，不使用阿仑单抗也可能实现肿瘤反应和扩增，公司今年将全面研究各种预处理和给药方式，以确定患者在扩展阶段的最佳预处理和给药方式 [96][97] - 22和CS1的制造工艺与123相同 [98] - 22的剂量递增策略与UCART19相同，因为它们针对的是相同类型的适应症；目前不计划在今年将UCART22与其他药物联合使用，需先证明产品本身的安全性和有效性，但未来可能会进行探索 [101][102]