Shattuck Labs 投资者电话会议纪要分析 涉及的行业与公司 * 公司：Shattuck Labs，一家专注于开发新型免疫疗法的生物技术公司[1][3] * 行业：生物技术/制药行业，专注于炎症性疾病（特别是炎症性肠病，IBD）和免疫学领域[5][6] SL-325 (DR3阻断抗体) 核心观点与论据 临床数据与优势 * SL-325是首个针对TL1A受体（DR3）产生临床数据的抗体，在健康志愿者中完成了I期临床试验[5][13] * SL-325在所有剂量水平（高达30毫克/千克）均表现出良好的耐受性，未发生严重不良事件，所有治疗相关不良事件均为轻度（1级）[14] * 最常见的治疗相关不良事件是轻度头痛，发生率为15%，且为短暂性（24小时内缓解）[14] * 在单次递增剂量和多剂量递增队列中均未观察到DR3激动作用的证据，证实其为纯粹的DR3阻断抗体[6][15] * 药代动力学数据显示剂量比例性增加，预计终末半衰期约为16天[16] 差异化机制与潜在疗效优势 * 公司认为DR3阻断抗体可能比TL1A阻断抗体具有更优疗效，原因有二：1) 最佳的免疫原性特征；2) 对TL1A/DR3轴更持久的抑制，因为DR3是比TL1A更稳定的靶点[6] * 与TL1A阻断抗体不同，SL-325不结合诱饵受体3，因此没有形成免疫复合物的风险，这显著降低了免疫原性风险[7] * TL1A阻断抗体与血液中的可溶性TL1A结合会形成免疫复合物，这是治疗性抗体（尤其是抗TNF抗体）免疫原性的已知原因，可能导致暴露量减少和疗效丧失[9] * 临床数据显示，高抗药抗体（ADA）药物（如TNF和TL1A阻断抗体）从诱导期到维持期，临床缓解的患者绝对数量没有显著增加，甚至有所减少；而低ADA药物（如JAK抑制剂、IL-23抑制剂）则显示患者从临床应答向临床缓解转化，导致临床缓解患者总数随时间显著增加[10][11] * 临床前研究表明，TL1A阻断抗体（如tulisokibart）与可溶性TL1A形成的免疫复合物可在6小时内导致人单核细胞产生TL1A增加超过70倍，这可能形成反馈循环，导致TL1A表达水平升高[12] 剂量与给药便利性 * 人体数据显示，即使在最低剂量0.1毫克/千克下，也能实现完全的DR3占有率[17] * 单次0.1毫克/千克剂量可完全抑制TL1A与DR3结合超过1个月；1毫克/千克剂量水平可完全抑制结合达3个月[17] * 这表明SL-325有望通过皮下自动注射笔实现延长的维持给药间隔（如每三个月一次）[6][17] * 公司已开发出浓度为150毫克/毫升的皮下制剂，允许在2毫升体积内进行高达300毫克的固定剂量皮下注射，并具有预测的两年保质期[77][78] 免疫原性数据 * 在54名接受SL-325治疗的参与者中，仅2人检测出ADA阳性，综合ADA率为3.7%[20] * 该ADA率显著低于已公布的抗TL1A抗体在I期临床试验中的综合ADA率（后者范围为48%至超过80%）[20][21] * 公司的ADA检测方法具有高灵敏度（检测下限为5纳克/毫升）和高药物耐受性（有效结果要求血清SL-325浓度低于160微克/毫升）[19][20] * 在2名ADA阳性受试者中，ADA滴度保持低位，且对PK或受体占有率无明显影响[20] SL-846 (DR3/IL-23受体双特异性抗体) 核心观点与论据 设计原理与优势 * SL-846是公司首个DR3导向的双特异性抗体候选产品，可同时阻断通过DR3的TL1A信号传导和通过IL-23受体的IL-23信号传导[4][23] * 设计旨在避免其他TL1A导向双特异性抗体所见的免疫原性问题以及多抗体联合配方的临床试验复杂性[27] * SL-846的一半与SL-325几乎相同，因此SL-325的DR3结合和免疫原性特征可部分预测SL-846的临床表现[27][42] * 选择将DR3阻断与IL-23受体阻断配对的原因包括：抗IL-23疗法已有的临床概念验证，以及DR3和IL-23受体在免疫细胞上的已知共表达，这为SL-846提供了顺式结合的潜力，且不会引入因结合可溶性三聚体蛋白而产生的免疫复合物风险[27] * SL-846经过工程改造，不具备结合Fcγ受体的能力，并包含YTE突变以延长半衰期[28] 临床前数据与进展 * 在广泛的临床前结合和效力测定中，SL-846的表现等于或优于经过临床验证的基准对照物（如risankizumab和etrasimod）[28] * 基于这些数据，SL-846已进入慢性GLP毒理学和PK研究阶段[28] * 预计将在今年下半年分享该毒理学研究的初步数据，包括安全性和免疫原性数据[30] 临床开发计划与策略 SL-325的II期临床试验 * 计划在今年第三季度启动一项名为RECEPTIVE-CD1的大型、双盲、多剂量、安慰剂对照研究，针对中重度克罗恩病患者[22] * 将采用贯穿治疗的研究设计，在多个剂量水平下与安慰剂进行比较[22] * 主要终点是12周时的内镜应答，次要终点是12周时的临床缓解[22] * 预计总共招募174名患者，平均随机分配到三个组，所有安慰剂组患者在12周诱导期后将接受高剂量SL-325治疗[22] * II期剂量基于定量系统药理学模型确定，该模型预测即使是最低剂量，在整个给药间隔内也能实现超过95%的TL1A信号抑制[22] * 研究人群将包括生物制剂初治和经治患者，比例约为50%-60%为经治患者[57] * 研究设计假设安慰剂组有较高的内镜应答率以保持保守，并期望SL-325能带来至少20%的内镜应答改善（公司预期实际改善率会更高）[36] 剂量选择策略 * 低剂量旨在验证在整个给药间隔内维持完全受体占有率是否能带来最大疗效，该剂量预计可通过低体积皮下自动注射笔给药[34] * 高剂量考虑了IBD中其他已批准抗体的历史经验（靶点周转快，需要过量给药以维持血药浓度梯度），旨在消除II期研究中剂量不足的风险[35] * 公司期望通过回答这些问题，能够选择一个单一剂量推进到III期研究[35] 适应症扩展战略 * 除了克罗恩病和溃疡性结肠炎，TL1A/DR3轴信号异常被认为与其他风湿性和皮肤病炎症性疾病有关[5] * 公司认为SL-325是目前在TL1A-DR3轴中测试的免疫原性最低的药物，这应能在TL1A抗体显示信号的任何地方带来更高的疗效[69] * 公司计划先观察其他TL1A项目在IBD以外适应症（如化脓性汗腺炎、系统性硬化症、类风湿关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、肝病等）的早期临床概念验证数据，再决定是否跟进，以降低风险[69][70] * 在IBD（如溃疡性结肠炎）中，从克罗恩病II期研究确定的剂量和方案可能直接应用于III期研究；但在皮肤病和风湿病适应症中，可能仍需进行II期剂量探索[71] * 选择首先针对克罗恩病而非溃疡性结肠炎的原因包括：TL1A单核苷酸多态性与克罗恩病风险的转化联系更强、已有克罗恩病的临床概念验证数据、克罗恩病专家普遍认为对克罗恩病有效的药物对溃疡性结肠炎也有效，以及克罗恩病炎症病灶更多，可能更能体现DR3靶点稳定表达带来的持久阻断优势[86][87] 其他潜在机会 * 公司正在考虑对TL1A抗体治疗初期有效但因ADA而最终失败的患者进行探索性研究，因为这些患者可能对SL-325产生应答[64] 市场与商业机会 * TL1A/DR3轴疗法有潜力成为全球收入预测超过400亿美元的市场中的领先药物[5] * 低免疫原性疗法（如SL-325）有望实现从诱导期到维持期的疗效累积，这意味着在真实世界环境中，患者可能持续使用SL-325多年[11] * 如果SL-846成功，将为Shattuck在IBD之外打开机会[30]