财务数据和关键指标变化 - 2023年全年ZTALMY净产品收入为1960万美元，超过修订后的收入指引范围（1850 - 1900万美元）；2024年美国ZTALMY净产品收入预计在3200 - 3400万美元，中点较2023年增长近70% [32][33][97] - 2023年实际BARDA收入为1140万美元，处于1100 - 1200万美元的指引范围内 [69] - 2023年3个月和12个月研发费用分别为2640万美元和9940万美元，上年同期为2140万美元和7990万美元；全年GAAP运营费用为1.605亿美元，处于1.58 - 1.62亿美元的修订指引范围内 [69][70] - 2023年3个月和12个月利息收入分别为170万美元和810万美元，上年同期为170万美元和240万美元；利息支出分别为430万美元和1690万美元，上年同期为370万美元和1070万美元 [70][99] - 2023年3个月和12个月税前净亏损分别为4180万美元和1.429亿美元，上年同期为3270万美元和1640万美元，上年结果包含第三季度一次性出售优先审评券 [71] - 2023年12月31日止12个月经营活动使用现金为1.18亿美元，上年为1.129亿美元 [100] - 公司预计2024年上半年CDD商业投资实现盈亏平衡，早于此前不到两年的预期；预计到RSE数据公布时现金余额超过1亿美元 [67][96] 各条业务线数据和关键指标变化 ZTALMY（CDD业务） - 2023年是ZTALMY全面上市的第一年，全年净产品收入1960万美元 [32] - 截至2023年底，超过165名患者接受治疗；2023年下半年患者从入组到用药的时间约为两周，显示出支付方对药物价值的认可 [54] - 支付方对CDD处方的批准率接近100%，停药率在预期范围内 [33] RSE业务 - Phase 3 RAISE试验已满足中期分析的入组标准，超过90名患者入组，预计夏季获得全面试验结果，计划2025年第一季度提交NDA并争取优先审评 [48][49] - 国内RSE可寻址市场约为每年3.5万名患者 [29] TSC业务 - TrustTSC试验约85%的患者已入组，停药率低于7%，预计2024年第二季度上半段完成入组，第四季度上半段公布3期顶线结果 [50] - 美国难治性TSC可寻址患者群体预计约为1万名 [51] SRSE业务 - 已通过紧急IND为超过25名SRSE患者提供IV ganaxolone治疗，初步结果令人鼓舞 [63] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司认为CDD、RSE和TSC市场代表着数十亿美元的机会 [52] - 国内RSE可寻址市场约为每年3.5万名患者；美国难治性TSC可寻址患者群体预计约为1万名 [29][51] 公司战略和发展方向和行业竞争 商业战略 - 继续扩大ZTALMY在CDD市场的渗透，利用新数据源和分析工具识别潜在患者，开展基因检测计划 [34][55] - 计划将ZTALMY扩展到TSC市场，开展疾病状态教育、与倡导伙伴合作、进行数据教育等工作，激活团队以满足关键利益相关者和支付方的需求 [35][36][37] - 急性护理业务专注于与关键里程碑对齐开发和执行，今年目标是完成渠道和分销计划、NTAP申请和定价等关键准入策略，组建并部署现场准入团队 [58] 临床战略 - 预计在未来几周向数据监测委员会提交RAISE试验中期结果，并在第二季度上半年公布结果；若达到预设的疗效停止边界，将评估数据并公开顶线结果，为美国监管申报提供依据 [28][39] - RAISE II试验预计2025年底完成入组，支持欧洲批准并可能用于扩展美国标签 [41] - 计划在2024年第二季度向FDA提交修改后的给药方案，年底前启动约50名SRSE患者的概念验证研究 [42] - 计划在2025年上半年提交补充NDA并争取优先审评，同时扩大对ZTALMY在其他罕见癫痫治疗中的投资，规划评估口服ganaxolone治疗广泛癫痫性脑病的临床试验 [43] 行业竞争 - 公司认为在难治性癫痫领域有机会占据领导地位，ZTALMY在CDD市场的成功为其在TSC和RSE市场的扩展提供了基础 [52][56] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司2023年在商业、临床和运营方面取得了强劲的成绩，2024年是关键的一年，有望通过RSE和TSC的关键数据读出推动ganaxolone产品线的显著增长 [25][52][72] - 对RAISE试验的患者基线数据、高比例患者进入开放标签阶段和低停药率感到满意，认为这些数据支持有吸引力的定价策略 [30] - 相信通过利用现有商业组织，ZTALMY产品线在2025年TSC推出后的6 - 12个月内实现盈利 [31] 其他重要信息 - 公司正在进行第二代前药项目的IND启用工作，预计夏季获得数据，年底完成工作并于明年进入临床 [83] - 公司结束既定的癫痫持续状态试验并进行其他成本削减，以确保在两个重要数据读出前有足够的现金储备，2023年底现金、现金等价物和短期投资为1.503亿美元，预计到2024年第四季度末仍有现金可用 [96] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：TSC潜在商业机会中，ZTALMY报销动态如何影响未来商业动态 - 公司在ZTALMY上市约六个月内，所有州医疗补助计划都对其进行报销，目前超过80%的商业保险计划有相对直接的指南，且无患者被拒绝治疗；约10%的当前销售来自自发使用的难治性癫痫或DEE患者，约三分之二的预先授权表获得支付方报销 [74] - 进入TSC市场时，公司将有第二项随机对照研究显示价值主张，TSC患者群体与CDD相似，是高度难治性患者群体，这将是首个与Afinitor进行的随机双盲安慰剂对照附加研究，预计与支付方的讨论将同样有说服力 [74] 问题2：若数据积极，NDA包还需做什么，安全数据库是否有未完成事项 - 大部分NDA包已获FDA认可，从API到IV产品的过程是新的；阳性数据公布后几周内将与FDA召开预NDA CMC会议 [78] - 提交文件时将收集约100名患者的数据，但标签预计基于83名患者的中期分析；将继续开放研究站点，若中期因疗效停止研究，将以开放标签方式继续入组患者，并将额外的开放标签数据提交给FDA [78] 问题3：RAISE试验的停止标准是什么，若未满足是否会立即向市场更新 - 停止标准基于共同主要终点，即30分钟内癫痫状态停止和36小时内不进展到IV麻醉，每个终点需独立达到统计学显著性，中期分析所需p值为0.0293，此时有超过90%的把握检测到40%的治疗差异；若差异为25% - 30%，仍具有统计学显著性 [111] - 若数据监测委员会建议继续研究，公司将在第二季度初提供更新 [108] 问题4：RAISE I试验的停止规则是什么，第二代口服ganaxolone进展如何 - 停止标准基于共同主要终点，即30分钟内癫痫状态停止和36小时内不进展到IV麻醉，每个终点需独立达到统计学显著性，中期分析所需p值为0.0293，此时有超过90%的把握检测到40%的治疗差异；若差异为25% - 30%，仍具有统计学显著性 [111] - 公司正在进行第二代前药项目的IND启用工作，预计夏季获得数据，年底完成工作并于明年进入临床 [83] 问题5：进入第三年商业化，ZTALMY新患者来源有何变化，未来12 - 24个月如何预期 - 未在文档中找到明确回答 问题6：SRSE研究中，与FDA就更高剂量达成一致后，标签语言如何确定 - 这是一项概念验证研究，需根据研究结果决定下一步；公司希望获得FDA对更高剂量安全性的认可，计划进行单臂研究 [124][145] - 目前使用的高剂量方案为每日1050毫克ganaxolone和63克Captisol，已治疗超过25名患者，包括儿童，未观察到安全信号，且该方案似乎比之前的RAISE方案更有效 [146] 问题7：口服ganaxolone治疗Lennox - Gastaut和其他罕见癫痫的概念验证研究，需要多少数据才能进入注册研究，是否有机会引入下一代前药制剂 - 该研究为概念验证、单臂、开放标签试验，尚未详细讨论需要看到何种统计信号才能表明药物在特定病症中特别有效 [155] - 研究将用于指导疗效和确定关键研究方向，下一代前药制剂将通过SAD、MAD研究进行评估，希望这些研究与前药项目的计划相契合 [149] 问题8：市场研究中，患者和医生对ZTALMY和IV ganaxolone的疗效特征有何期望，是否与预设停止标准一致 - 市场研究表明，患者病情严重，IV ganaxolone能带来的价值广泛，RAISE I研究中确定患者的方法与现实世界证据相符，支持商业化努力 [139] - ZTALMY业务方面，针对的是难治性患者群体，TrustTSC研究也是如此；研究设计旨在取代过时且对患者结果有害的治疗模式，符合医生的需求 [139][140] 问题9：若RAISE成功，ganaxolone在RSE获批后，ESE和SRSE环境中的标签使用情况如何，ZTALMY非标签使用百分比会稳定还是增加 - 公司预计标签将采用RAISE方案，即24小时内830毫克（含50克Captisol）；希望获得FDA对更高剂量安全性的认可，计划进行单臂研究以建立更强大的数据集 [145] - 未在文档中找到关于ZTALMY非标签使用百分比的明确回答 问题10：RAISE试验的效力假设，30%差异的依据是什么，时间至停止分析的统计假设是什么 - 研究进展中，公司认为可能对40%的差异有过度效力，83名患者的中期分析已足够；最初对安慰剂率的估计较困难，研究开始后通过协议修订和医生筛选患者，对低安慰剂率的信心增强 [152][157] - 效力计算的依据是对研究人员的调查，他们表示根据纳入标准，70%的患者会在两小时内进展到IV麻醉，即安慰剂率为30% - 35%；时间至停止分析是连续变量，预计比主要终点的应答者分析更稳健，在2期研究中，ganaxolone组癫痫状态停止的中位时间为5分钟，安慰剂组患者停止发作通常需要数小时 [158]