公司产品研发进展 - 公司首个化合物STK - 001正进行治疗Dravet综合征的临床试验，计划与全球监管机构讨论其后期临床开发[14][18] - 公司预计2024年启动STK - 002治疗ADOA的1期开放标签研究[18] - 2024年3月公司公布了STK - 001在美国和英国的1/2a期开放标签研究的终期数据[18] - 公司宣布了STK - 001针对Dravet综合征的两项1/2a期开放标签研究的研究结束数据[34] - 2024年3月公司公布STK - 001的1/2a期开放标签研究结束数据，30%（24/81）患者出现与研究药物相关治疗突发不良事件，22%（18/81）患者出现治疗突发严重不良事件[72] - 接受多剂量70mg STK - 001治疗的患者惊厥发作频率显著降低[73][75] - 接受至少30mg累积剂量STK - 001治疗，后在开放标签扩展研究中每四个月接受30mg或45mg剂量治疗的患者，惊厥发作频率持续降低[76] - 开放标签扩展研究中，患者在12个月内多项认知和行为指标有临床意义改善[79] - 公司已完成对48名8 - 60岁确诊由OPA1突变导致ADOA患者的两年前瞻性自然史研究（FALCON研究）的入组工作[97] - OSPREY研究预计2024年启动，针对6 - 55岁确诊ADOA且OPA1基因突变患者[98] 疾病相关特征 - 单倍体不足疾病中，约50%的正常蛋白水平缺失会导致疾病[15][23][24] - 超过25%的基因转录中存在NMD外显子[27] - 公司专注于开发治疗常染色体显性单倍体不足疾病的候选产品，此类疾病中一个基因拷贝突变导致约50%的正常蛋白质表达[36] - Dravet综合征影响全球约每10万人中有6.4人，约85%的患者是由SCN1A基因的致病突变或缺失引起[40] - 超过95%的SCN1A致病突变导致功能丧失，使大脑中特定神经元的Nav1.1蛋白减少约50%[40] - Dravet综合征患者的特定死亡率为每1000患者年15.84例，SUDEP是最常见的过早死亡原因，占比59%，特定SUDEP率为每1000患者年9.32例[43] - 北美和欧洲约90%的儿科Dravet综合征患者在诊断过程中会进行基因检测[44] - Dravet综合征的发病率约为每百万例出生中有64例，美国、加拿大、日本、德国、法国和英国的总体患病率约为35000例患者，其中美国约有16000例[45] - 超过90%的Dravet综合征患者使用现有抗癫痫药物方案仍存在癫痫控制不完全的问题[46] - 约一半ADOA患者达不到驾驶标准，高达46%患者被登记为法定盲人，全球发病率为1/30000，丹麦约为1/10000，65% - 90%由OPA1基因突变导致，多数突变使OPA1蛋白正常量最多减少50%[81] - SYNGAP1综合征超80%病例由基因单倍体不足导致，占所有智力残疾病例的1% - 2%，暂无获批治疗方法[106] - Rett综合征约每10000 - 15000名女婴中有一例，美国影响6000 - 9000名患者，暂无FDA批准的治疗药物[107] 公司技术与合作 - 公司已确定约1200种包含至少一个NMD诱导非生产性事件的单基因疾病，可能适用于TANGO技术[31] - 2020年7月公司在《自然通讯》杂志发表数据支持使用TANGO ASOs精确上调蛋白表达的方法[22] - 2022年1月公司与Acadia Pharmaceuticals合作，共同开发中枢神经系统严重和罕见遗传性神经发育疾病的RNA疗法[22] - 公司利用专有生物信息学算法和全转录组RNA测序专业知识构建目标发现流程[22][30] - 公司拥有TANGO机制及针对多种遗传病的寡核苷酸组合物的多国已授权和待授权专利[22] - 公司与Acadia的合作协议中，获得6000万美元预付款，有望获得最高9.075亿美元里程碑付款，MECP2和神经发育靶点产品有中个位数到中两位数的分层特许权使用费，SYNGAP1产品承担50%开发和商业化成本并获50%利润[103] 产品临床前研究结果 - 单剂量20µg的STK - 001使Dravet综合征小鼠在出生后90天观察期的存活率达到97%，而安慰剂组为23%[54] - 用STK - 001治疗的Dravet综合征小鼠中76%无癫痫发作，而安慰剂组为48%，治疗组平均自发性癫痫发作次数减少80%[56] - 临床前研究显示，ASO - 14使OPA1杂合不足的HEK293细胞中ATP水平恢复到对照细胞的约90%，改善线粒体功能，该细胞存在20%的ATP缺陷[86] - 2021年5月公司展示TANGO反义寡核苷酸可提高ADOA患者来源细胞中OPA1蛋白水平并改善线粒体功能[92] - 2022年5月公司展示STK - 002临床前数据，显示其在非人类灵长类动物视网膜组织中有体内剂量相关靶标结合和OPA1蛋白上调且效果持久[95] 公司监管相关情况 - 2020年3月FDA对MONARCH研究中高于20mg的STK - 001剂量实施部分临床搁置，2024年3月FDA批准评估MONARCH研究中三个70mg剂量，并允许SWALLOWTAIL开放标签扩展研究继续使用45mg剂量[68][69] - 美国药品受FDA广泛监管，不遵守规定可能面临多种制裁[135] - 美国新药研发需进行临床前实验室和动物测试，提交IND且生效后才能开始临床试验，IND提交后有30天等待期[136][138] - 临床试验需符合联邦法规、GCP标准，按详细方案进行，涉及美国患者的方案及修正案需提交FDA[139] - 2024财年提交新药申请需缴纳申请用户费4048695美元，获批后每个处方药产品需缴纳年费416429美元，费用通常每年增加，孤儿药申请可免除此费用[142] - FDA收到新药申请后60天内决定是否受理，标准审评产品多数在提交后10 - 12个月完成审评，优先审评产品目标审评周期为受理后6个月，审评可延长3个月[143] - 罕见病指在美国影响少于20万患者的疾病或病症，首个获孤儿药批准的产品有7年独家销售期[156] - 罕见儿科疾病优先审评凭证计划中，获批治疗或预防罕见儿科疾病产品的申办方可获凭证，凭证可转让，使用时需提前90天通知FDA并缴纳优先审评用户费，FDA需在受理后6个月内对申请采取行动[157][161] - 2024年9月30日后，FDA仅对在该日期前获罕见儿科疾病指定的药物申请获批后授予凭证，若无法律修订，2026年9月30日后不再授予[162] - 新药临床试验通常分三个阶段，多数情况下FDA要求两项充分且良好对照的3期临床试验证明药物疗效，罕见情况下一项3期试验加其他确证证据也可能足够[141] - 提交新药申请需包含所有临床前、临床和其他测试结果及产品药理学、化学、制造和控制相关数据[142] - 快速通道指定申请，FDA需在收到请求后60天内确定药物是否符合条件，若不符合可撤销指定[151] - 突破性疗法指定需初步临床证据显示药物相比现有疗法有实质性改善，FDA会提供更深入指导[152] - 加速批准途径适用于获快速通道指定的药物，基于替代终点或早期临床终点批准，获批药物需进行严格上市后合规研究，否则FDA可快速撤市[153][154] - 新药获批后需提交不良事件报告和定期报告，还可能需进行上市后测试或研究，生产和质量控制需持续符合cGMPs[164] - 根据PREA，NDAs或其补充文件需包含儿科用药数据，FDA可给予全部或部分豁免或延期[165] - 符合条件的NDA持有者可获得6个月的药品独占期延长[166] - 临床研究赞助商需注册并披露试验信息，结果披露可延迟最多2年[167] - 新药获批后，相关专利会列入橙皮书，仿制药可引用其申请ANDA[168] - 新化学实体获批后有5年市场独占期，含新临床研究报告的变更申请有3年独占期[171][172] - 相关药品专利所有者获批后可申请最多5年的专利延期，总专利期限不超获批日起14年[173] - 联邦反回扣法、虚假索赔法等限制制药行业商业和营销行为[175][176] - 制造商需按阳光法案收集并报告对医生等的付款和投资信息[180] - 各州对制药公司有营销费用报告、价格信息报告等要求，违规将面临处罚[181] - 美国《降低通胀法案》允许HHS每年直接协商医保B部分和D部分报销的指定数量药品和生物制品售价，2024年协商D部分产品，2026年生效，2026年协商B部分产品，2028年生效，2023年8月HHS公布10种协商药品，2024年9月1日前公布协商价格上限，2026年1月1日生效[184] - 《降低通胀法案》对价格涨幅超通胀率的医保药品征收回扣，2025年起消除医保D部分覆盖缺口，降低参保人自付费用上限，要求制造商补贴10%（自付费用上限以下）和20%（达到自付费用上限后）的品牌药处方费用[184] - 欧盟自2022年1月31日起实施新临床试验法规，简化申请和审批流程，但仍复杂，可能延迟跨国临床试验启动[185] - 英国脱欧后，临床试验受2004年法规管辖，需MHRA批准和伦理委员会正面意见，有修订法规提案[186] - 欧盟创新药品需提交完整营销授权申请，含药品测试、临床前测试和临床试验结果[190] - 欧盟新化学实体获批后享有8年数据独占期和2年市场独占期，最多可延长至11年，符合条件产品可获长达5年补充保护证书[191] - 欧盟孤儿药符合特定条件可获财务激励和10年市场独占期，若第5年末不符合条件，独占期可减至6年[192][194] - 2023年4月欧盟委员会提出修订药品立法提案，10月欧洲议会提出修订意见，立法过程中可能有更多变化[195] - 欧盟药品报销未统一，受成员国法律管辖，有价格透明指令，部分成员国采用参考定价和HTA评估[196][197] - 2021年12月13日通过的欧盟HTA法规将于2025年1月12日生效，成员国可在四个领域合作进行联合评估[199] - 英国药品上市需从MHRA获得许可或营销授权，有150天国家评估或滚动审查申请等评估途径[202] - 2023年12月31日前，MHRA可依赖欧盟委员会决定及参考欧盟成员国营销授权，2024年1月1日后被新国际认可框架取代[202] - 药品获英国孤儿药指定需满足特定标准，获授权后可享长达10年市场独占期[203] - 英国公共付款人（NHS组织）报销可能取决于NICE的积极技术评估[205] - 未能获得积极报销建议或外国政府和第三方付款人报销覆盖，可能影响产品市场销售[206] 公司专利情况 - 截至2023年12月31日，公司从南安普顿大学独家许可的TANGO技术相关美国已授权专利、外国已授权专利、美国待授权专利申请和外国待授权专利申请预计在2035 - 2036年到期[125] - 截至2023年12月31日，公司已获得和申请的针对多种遗传病基因特定元素的寡核苷酸组合物相关专利，预计在2036 - 2044年到期[126] - 截至2023年12月31日，STK - 001相关独家许可的美国专利、外国专利和待授权外国专利申请预计在2035 - 2036年到期，公司自有相关美国专利和待授权专利申请预计在2038 - 2044年到期[127] - 截至2023年12月31日，STK - 002相关独家许可的美国专利、外国专利和待授权外国专利申请预计在2035 - 2036年到期，公司自有相关已授权美国和外国专利及待授权专利申请预计在2038 - 2044年到期[128] - 公司目前已授权专利若无期限调整或延长，可能在2035 - 2041年到期；待授权专利申请若获批，相关专利预计在2036 - 2044年到期[129] 公司许可协议情况 - 2015年7月公司与CSHL签订全球许可协议，需支付里程碑付款、分级特许权使用费、最高20%的分许可收入和每年0.01百万美元的许可维护费，最高潜在里程碑付款约0.90百万美元，2023年5月终止该协议[133] - 2016年4月公司与南安普顿大学签订独家全球许可协议，截至2023年12月31日已支付0.7百万美元，2023年专利相关费用为0.2百万美元，2022年为0.02百万美元[134] 公司人员情况 - 截至2023年12月31日，公司有110名员工，其中37人拥有医学博士或哲学博士学位[207] - 截至2023年12月31日，约59%的员工为女性，约47%的管理团队（副总裁级别及以上）为女性[208] - 截至2023年12月31日，超过36%的员工自我认定为种族或民族多元化[208] 公司基本信息 - 公司于2014年6月成立，在特拉华州注册，总部位于马萨诸塞州贝德福德[210] - 公司根据《1934年证券交易法》向美国证券交易委员会提交报告等文件[211] 公司竞争与商业化情况 - 若STK - 001获批治疗Dravet综合征，将与现有和研发中的产品竞争，目前临床研发管线中的药物大多未针对潜在遗传病因[115] - STK - 002用于治疗ADOA，目前无上市或临床研发产品，除公司外仅有PYC Therapeutics有相关研发[116][117] - 生物技术和生物制药行业竞争激烈，公司面临来自多方的竞争，竞争对手资源可能更丰富[113][118] - 新药定价和报销规定因国家而异，公司产品商业化受第三方支付方覆盖和报销情况影响[119][120] - 公司致力于保护和提升商业重要的专有技术、发明和改进，包括获取、维护和捍卫专利权利[123] - 公司目前产品的临床前和临床测试及商业制造均外包给第三方，未来可能考虑增加内部制造能力[108]