公司业务聚焦与合作 - 公司专注用RNA药物上调蛋白表达治疗严重疾病，首个化合物STK - 001正进行治疗Dravet综合征的临床试验[9] - 2022年1月公司与Acadia Pharmaceuticals合作，共同开发中枢神经系统严重罕见遗传性神经发育疾病的RNA疗法[13] - 2022年1月公司与Acadia签订许可和合作协议，获得6000万美元预付款[67] - 基于三个靶点项目达到特定里程碑事件，公司有资格获得高达9.075亿美元的潜在总里程碑付款[67] - 对于MECP2和神经发育靶点的许可产品，公司有资格获得阿卡迪亚未来全球净销售额中个位数中段到十几的中段百分比的分层特许权使用费[68] 疾病相关情况 - Dravet综合征和ADOA是单倍体不足疾病，约50%的正常蛋白水平缺失会导致发病[9,17,18] - Dravet综合征全球发病率约为每10万人中有6.4人，其中约85%的患者是由SCN1A基因的致病突变或缺失引起[37] - 超过95%的SCN1A致病突变导致功能丧失，使大脑中特定神经元的Nav1.1蛋白单倍剂量不足，减少约50%[37] - 超过90%的Dravet综合征患者至少患有一种非癫痫合并症，近所有患者在4岁时会出现智力障碍[38] - Dravet综合征患者的特定死亡率为每1000患者年15.84人，SUDEP是最常见的过早死亡原因，占59%，特定SUDEP率为每1000患者年9.32人[38][39] - 北美和欧洲约90%的儿科Dravet综合征患者在诊断过程中会进行基因检测[39] - Dravet综合征的发病率约为每百万例出生中有64例，美国、加拿大、日本、德国、法国和英国的总体患病率约为35000例，其中美国约16000例[39] - 超过90%的Dravet综合征患者使用现有抗癫痫药物（ASM）方案仍无法完全控制癫痫发作[40] - ADOA影响全球约1/30000的人，丹麦发病率约为1/10000，65% - 90%由OPA1基因突变导致，多数突变使OPA1蛋白正常量最多减少50%，约一半患者达不到驾驶标准，高达46%被登记为法定盲人[56] - 超过80%的SYNGAP1综合征病例由SYNGAP1基因单倍体不足引起[68] 产品候选药物研发进展 - STK - 001的1/2a期试验在美国和英国进行，评估2至18岁Dravet综合征儿童和青少年患者[10] - STK - 002是治疗ADOA的专有ASO，已在英国提交临床试验授权申请，预计2024年开始1/2期试验[11] - 公司针对Dravet综合征的STK - 001有两项正在进行的1/2a期开放标签研究，分别在美国的MONARCH和英国的ADMIRAL[32] - 2021年下半年MONARCH研究显示，单剂量达30mg和三个20mg剂量的STK - 001耐受性良好，70.6%（17只中12只）患者和所有2 - 12岁患者（7只中7只）癫痫发作频率降低[48] - 2022年MONARCH和ADMIRAL研究汇总数据显示，单剂量和多剂量达45mg的STK - 001耐受性良好，27%（55只中15只）患者出现与研究药物相关的治疗突发不良事件，22%（55只中12只）患者出现治疗突发严重不良事件但与药物无关，33%（55只中18只）患者给药后脑脊液蛋白升高[49] - 多剂量20mg、30mg或45mg的STK - 001治疗患者中，74%（27只中20只）癫痫发作频率降低，三个剂量治疗患者癫痫发作频率中位数降低分别为41%（20mg，n = 4）、20%（30mg，n = 17）、55%（45mg，n = 6）[49] - 6名接受三个45mg剂量STK - 001治疗患者，癫痫发作频率中位数降低55%，67%（6只中4只）患者降低超50%，83%（6只中5只）患者发作频率降低[50] - 预计2023年年中公布45mg多剂量STK - 001初步临床数据，下半年公布70mg多剂量初步临床数据[52] - 2021年1月公司启动美国STK - 001的SWALLOWTAIL开放标签扩展（OLE）研究患者入组和给药，2022年5月在英国启动LONGWING OLE研究患者给药，SWALLOWTAIL慢性给药限制为30mg，LONGWING为45mg[53] - 2021年12月公司公布SWALLOWTAIL研究初始数据，显示每四个月鞘内注射高达30mg的STK - 001多次给药耐受性良好[53] - 2022年8月公司宣布首名患者入组针对确诊由OPA1突变引起的ADOA患者的两年前瞻性自然史研究（FALCON研究）[65] - 2023年上半年公司在英国提交临床试验申请（CTA），以便2024年可能开展STK - 002的1/2期试验[65] 产品候选药物实验效果 - 给新生Dravet综合征小鼠单次注射20µg的STK - 001，7周和14周后可将Nav1.1蛋白恢复到接近野生型小鼠的水平[42][43] - 单剂量20µg的STK - 001使Dravet综合征小鼠90天产后观察期存活率达97%（34只存活33只），安慰剂组为23%（62只存活14只）[44] - STK - 001治疗的Dravet综合征小鼠76%（21只中16只）无癫痫发作，安慰剂组为48%（21只中10只），平均自发性癫痫发作次数减少80%（治疗组3次，安慰剂组16次）[44] - 食蟹猴实验中，STK - 001使NaV1.1水平升高1.1 - 2.0倍，各剂量无药物相关毒性[45] - 公司观察到OPA1 +/- HEK293细胞存在20%的ATP缺陷，用ASO - 14治疗后ATP水平恢复到对照细胞的约90%[59] 技术机制相关 - 超过三分之一的哺乳动物选择性剪接事件不产生功能性蛋白质，会导致mRNA通过无义介导的mRNA衰变降解[16] - 公司在2020年7月发表的数据表明，TANGO ASO可精确上调蛋白表达，对四个基因靶点有效[16] - 超过25%的基因转录物中存在NMD外显子，公司的ASO可结合前mRNA，防止NMD外显子的包含[18] - TANGO机制具有多种优势，如能解决疾病潜在遗传原因、与突变无关、适用于大小基因靶点等[19,20,21,23,24] - 公司拥有TANGO机制的多国已批准和待批准专利，以及针对特定基因的寡核苷酸组合物的多国待批准专利[15] - 公司已识别约1200种包含至少一种无义介导的mRNA降解（NMD）诱导的非生产性事件的单基因疾病，或适用于TANGO技术[29] 公司生产与供应链 - 公司目前通过第三方进行产品制造，未来可能考虑投资内部制造能力[72] - 公司计划与替代供应商建立供应协议，确保供应链连续性[73] - 公司预计未来寡核苷酸药物产品将采用常见工艺和易得材料制造[74] 市场竞争与商业化 - 公司产品候选药物STK - 001若获批治疗Dravet综合征，将面临众多竞争产品[76] - 公司产品候选药物STK - 002用于治疗ADOA，目前市场上无相关产品在售或处于临床开发阶段[76] - 药品定价和报销规定因国家而异，公司产品商业化受报销情况影响[77] 专利与许可协议 - 公司努力保护和增强对业务重要的专有技术、发明和改进，包括获取、维护和捍卫专利权利[79] - 截至2022年12月31日，公司从南安普顿大学许可的专利预计2035 - 2036年到期[80] - 截至2022年12月31日，公司从冷泉港实验室许可的专利预计2035年到期[80] - 截至2022年12月31日，公司针对多种遗传病设计的寡核苷酸相关专利预计2036 - 2043年到期[80] - 公司已发行专利若无延期或调整，到期时间为2035 - 2038年；待批专利若获批，若无延期或调整，到期时间为2036 - 2043年[81] - 公司与CSHL的协议中，需支付的特许权使用费为低个位数百分比到中个位数百分比，最高需支付20%的分许可收入给CSHL，年度许可维护费为0.01百万美元，潜在里程碑付款总额约0.9百万美元[84] - 公司与南安普顿大学的协议中，截至2022年12月31日已支付0.7百万美元，2022年专利相关费用为0.02百万美元，2021年为0.12百万美元[84] - 公司在2015年7月与CSHL就TANGO专利签订全球许可协议，预计该协议将在2023年2月发出通知后的90天内终止[84] - 公司在2016年4月与南安普顿大学签订独家全球许可协议，获得TANGO相关基础技术的权利[84] - 公司已向美国专利商标局和外国商标组织申请“Stoke Therapeutics”商标保护，并打算在美国和多个司法管辖区维持该商标注册[82] 药品审批与法规 - 新药申请提交后，FDA有60天时间决定是否受理，标准审评药物产品的目标审评期为10 - 12个月，优先审评药物为6个月[87] - 新药临床前研究需进行实验室评估和动物试验，提交IND后有30天等待期，之后才能开始人体临床试验[86] - 支持新药上市申请的临床试验通常分三个阶段，多数情况下FDA要求两个充分且良好控制的3期临床试验来证明药物疗效[86] - 优先审评适用于治疗严重疾病的药物申请，审评时间为6个月[93] - 标准和优先审评流程可能会被FDA延长3个月以考虑某些延迟提交的信息[88] - 快速通道指定申请，FDA需在60天内确定药物候选者是否符合条件[91] - 罕见病通常指在美国影响少于200,000人的疾病或病症，孤儿药指定产品获批后有7年独家销售期[94] - 罕见儿科疾病优先审评凭证计划中，获批产品的申办者可获凭证，凭证可转让，使用时需提前90天通知FDA并支付优先审评用户费1,226,651美元（2022财年），FDA需在6个月内对申请采取行动[96] - 2020年12月27日该计划延期，2024年9月30日后，申办者需在此日期前获罕见儿科疾病指定才能获凭证，2026年9月30日后可能不再授予凭证[96][97] - 临床研究结果披露在某些情况下可延迟至试验完成日期后最多2年[101] - 《最佳儿童药品法案》为符合条件的NDA持有者提供6个月的排他期延长[100] - 《儿科研究公平法案》要求NDAs或其补充文件包含评估药物在相关儿科亚群中的安全性和有效性的数据[100] - FDA批准NDA后，产品需遵守多项批准后要求，包括营销推广监管、不良事件报告、定期报告、上市后测试等[98] - 新药化学实体获批后有5年营销独占期，独占期到期前1年若提交Paragraph IV认证可提交仿制药申请[103] - 相关药品专利获批后可申请最长5年的专利延期，延期后总专利期限自产品获批日起不超14年[104] - 临时专利延期可使专利期限增加1年，最多可续期4次，每次获批后获批后专利延期减少1年[104] - 《降低通胀法案》允许美国卫生与公众服务部协商特定药品和生物制品售价，协商价格2026年生效[107][108] - 《降低通胀法案》规定自2022年10月（医保D部分）和2023年1月（医保B部分）起，惩罚提价率高于通胀率的药品制造商[108] - 《降低通胀法案》自2025年起消除医保D部分的保险缺口，要求制造商补贴品牌药费用，低于自付上限补贴10%，达到自付上限补贴20%[108] - 欧盟自2022年1月31日起实施新的临床试验法规，简化了申请和审批流程，但仍复杂[111] - 英国2020年12月31日脱欧后，临床试验规则与欧盟不同[111] - 仿制药申请需向FDA证明获批产品在橙皮书中列出的专利情况，若提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有人可发起专利侵权诉讼[102] - 多项联邦和州法律限制制药行业商业和营销行为，违规将面临多种处罚[105][106] - 新化学实体基于完整独立数据包获批后，可享受8年数据独占期和额外2年市场独占期，最长可延长至11年[113] - 孤儿药获批后可享受10年市场独占期，若第5年末不符合孤儿药指定标准，可减至6年[113] - 英国药品营销需获MHRA许可或营销授权，有150天国家评估或滚动审查申请等评估途径[116] - 英国孤儿药获批后，在批准的孤儿适应症方面可享受长达10年的市场独占期[116] - 欧盟新的HTA法规将于2025年1月12日生效，涵盖新药和某些新医疗设备[116] 公司财务相关 - 公司于2021年1月1日采用ASU 2019 - 12标准，该更新对合并财务报表无重大影响[334] - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物、有价证券和受限现金为2.302亿美元，2021年12月31日为2.204亿美元[335] - 利率假设变动100个基点，将使现金等价物和有价证券的公允价值变动约230万美元[336] - 截至2022年和2021年12月31日，通胀未对公司业务、财务状况或经营成果产生重大影响[337] - 2022财年准备和提交新药申请的申请用户费为3117218美元，获批新药申请的申请人每年需支付的计划费用为每个处方药产品369413美元[86] 公司财务报告内部控制 - 截至2022年12月31日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[338] - 截至2022年12月31日，公司财务报告内部控制有效，能为财务报告可靠性和财务报表编制提供合理保证[339] - 因美国证券交易委员会为新上市公司设立的过渡期，本10 - K年度报告未包含独立注册公共会计师事务所的鉴证报告[339] - 只要公司仍是《创业企业融资法案》下的“新兴成长型公司”或“较小报告公司”，独立注册公共会计师事务所无需对财务报告内部控制有效性进行鉴证[340] - 报告期内，公司财务报告内部控制无重大变化，新冠疫情未对其产生重大影响[341] - 财务报告内部控制无法防止或发现所有错误和欺诈，只能提供合理保证[342] 公司报告附件 - 公司提交的10 - K表格包含合并财务报表、财务报表附表和各类附件[344] - 部分附件为董事或高管可