文章核心观点 - 礼来公司公布其口服GLP-1药物Foundayo（orforglipron）在最大规模、最长周期的2型糖尿病3期临床试验ACHIEVE-4中的详细结果，显示该药在心血管安全性方面不劣于甘精胰岛素，同时在血糖控制、减重及多项心血管代谢指标上表现更优 [1][2][3] - 该研究结果在意大利米兰举行的第62届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布，并同步发表于《柳叶刀》 [1] - 公司认为这些数据可能使Foundayo成为全球范围内具有吸引力的2型糖尿病治疗选择 [2] 临床试验设计与基本信息 - ACHIEVE-4（NCT05803421）是一项3期、事件驱动、随机、开放标签试验，评估Foundayo与甘精胰岛素U-100在伴有肥胖或超重（BMI≥25 kg/m²）且心血管事件风险增加的2型糖尿病成人中的疗效和安全性 [14][15] - 试验随机分配2,749名参与者，覆盖美国、阿根廷、奥地利、巴西、捷克、德国、希腊、印度、意大利、墨西哥、波多黎各、罗马尼亚、斯洛伐克、韩国、西班牙和土耳其 [15] - 参与者入组条件包括：A1C在7.0%至10.5%之间（若背景降糖药含磺脲类则为7.5%至10.5%），BMI≥25 kg/m²，研究开始前至少90天体重稳定（±5%），且已服用至少一种、不超过三种口服降糖药至少90天 [15] - Foundayo组从0.8 mg每日一次起始，每四周递增剂量，直至达到最大耐受剂量（最高17.2 mg）[15] - 该试验使用的是与Foundayo片剂剂量等效的研究性制剂 [15] - ACHIEVE 3期全球临床开发项目于2023年启动，已在五项全球注册试验中入组超过6,000名2型糖尿病患者 [16] 主要终点结果（MACE-4） - Foundayo组MACE-4（心血管死亡、心脏病发作、卒中或不稳定心绞痛住院）风险较甘精胰岛素组降低16%（风险比：0.84；95.0% CI：0.59至1.20；p=0.336）[2][5] - 该结果达到预设的非劣效性标准（风险比95.0% CI上限<1.8）[2] 关键次要终点结果 - MACE-3（心血管死亡、心脏病发作或卒中）风险较甘精胰岛素组降低23%（风险比：0.77；95.0% CI：0.52至1.13；p=0.181）[2][6] - A1C从基线均值8.22%在52周时降低1.6%，甘精胰岛素组降低1.0%，估计治疗差异为-0.66（95.0% CI：-0.74至-0.58；p<0.001）[6] - 体重从基线均值90.9 kg（200.4磅；BMI 32.6 kg/m²）在52周时降低8.8%（-8.1 kg / -17.9磅），甘精胰岛素组增加1.7%（+1.4 kg / +3.1磅），估计治疗差异为-10.42%（95.0% CI：-10.92至-9.93；p<0.001）[6] 104周次要终点结果 - 达到A1C≤6.5%的参与者比例：Foundayo组54.6%，甘精胰岛素组23.8% [7] - 达到体重降低≥10%的参与者比例：Foundayo组35.9%，甘精胰岛素组3.4% [8] 预先设定的额外分析结果 - 心血管死亡风险较甘精胰岛素组降低53%（风险比：0.47；95.0% CI：0.25至0.90；p=0.019）[2][8] - 全因死亡风险较甘精胰岛素组降低57%（风险比：0.43；95.0% CI：0.25至0.75；p=0.002）[2][8] - 上述分析未进行家族wise type 1错误控制 [9] 心血管风险因素改善 - 第52周时，Foundayo组腰围减少7.0 cm，收缩压降低4.4 mmHg，甘油三酯降低18.9%，非HDL胆固醇降低6.6%，hsCRP（炎症标志物）降低38.9% [3] - Foundayo与肾功能下降更慢相关，包括eGFR减少幅度小2.8 mL/min/1.73 m²，白蛋白尿减少幅度多27.1% [3] 安全性与耐受性 - Foundayo在ACHIEVE-4中的整体安全性和耐受性特征与既往试验及其他incretin类药物基本一致 [10] - 最常见不良事件为恶心、呕吐、腹泻、食欲下降和便秘 [10] - 在52周最低治疗期内，10.6%的Foundayo组参与者因不良事件停止治疗 [10] 公司高管与专家评论 - 北卡罗来纳大学医学院医学助理教授Klara Klein博士表示，ACHIEVE-4重申了orforglipron的安全性，并证明其与主要心血管事件和死亡风险降低相关，每日一次口服片剂、无需空腹或饮水限制的简单给药方式可能使其成为全球范围内有吸引力的潜在选择 [2] - 礼来公司心血管代谢健康产品开发高级副总裁Thomas Seck博士表示，Foundayo在ACHIEVE项目中持续展现强效，在最大规模、最长周期的研究中帮助超过半数参与者达到A1C≤6.5%，A1C和体重持续降低，安全性良好，增强了公司对Foundayo可能改变医生和患者治疗2型糖尿病方式的信心 [10] 后续临床开发计划 - 公司正在开展ATTAIN-OUTCOMES，一项正在进行的3期研究，进一步评估Foundayo对伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖或超重成人心血管结局的影响，入组对象为已确诊心血管或肾脏疾病的成人 [11] 关于Foundayo（orforglipron） - Foundayo（orforglipron）已获FDA批准用于成人肥胖症，或伴有体重相关医学问题的部分超重成人，配合低热量饮食和增加体力活动，以减少多余体重并长期维持减重效果 [12] - Foundayo是一种每日一次的小分子（非肽类）口服GLP-1受体激动剂，可在一天中任何时间服用，无需围绕食物或饮水进行计划 [12] - Orforglipron由中外制药株式会社发现，公司于2018年获得许可 [13] - 除慢性体重管理外，orforglipron正在被研究作为2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎疼痛、高血压、外周动脉疾病和压力性尿失禁的潜在治疗方法 [13]