文章核心观点 - Agomab Therapeutics公布ontunisertib治疗纤维狭窄性克罗恩病（FSCD）Phase 2a STENOVA试验OLE部分48周积极结果，显示长期安全性和耐受性良好，维持疾病控制，支持启动全球NOV-ERA Phase 2b研究 [2][4][13] 试验设计与患者入组 - OLE研究（Part B）评估ontunisertib 200 mg BID联合标准治疗的长期治疗，从Part A 12周安慰剂对照阶段符合条件转入OLE的患者中，94%选择进入研究（n=49）[3] - STENOVA为两部分Phase 2a试验，Part A为随机双盲安慰剂对照研究，共103名参与者，随机接受ontunisertib 100mg QD或200mg BID或安慰剂治疗12周，联合标准治疗包括抗炎生物制剂，在美国、加拿大和六个欧洲国家开展 [16] - 完成双盲12周治疗期的合格参与者可进入OLE部分（Part B），接受ontunisertib 200mg BID额外最多48周，49名患者转入（占Part A合格患者的94%），37名患者完成48周OLE Part B [17] 安全性与耐受性 - Ontunisertib 200 mg BID在长达60周治疗中表现出总体良好的安全性和耐受性，Part B（48周OLE）中4名患者报告5例严重不良事件，均被认为与 study treatment 无关或不太可能相关 [6] - 延长治疗期间未观察到心脏损伤、促炎效应、血管炎、肝毒性或血栓事件信号 [7] 药代动力学特征 - OLE期间ontunisertib全身暴露量保持低位，与随机对照12周部分观察一致，血浆浓度远低于IC50水平，支持其高效肠道限制性药代动力学特征及差异化ALK5抑制方法 [8] 事件发生率 - 研究期间仅报告1例FSCD相关事件（EBD手术），对应年化事件率3%，长达60周ontunisertib 200 mg BID治疗期间无患者进展至手术 [9] - 作为参考，近期文献中接受先进疗法的可比FSCD患者群体报告的年化事件率为23-35%（非头对头研究）[9] 影像学结果 - OLE研究第24周和第48周MRE评估显示ontunisertib 200 mg BID治疗过程中纤维性狭窄有影像学稳定趋势 [10] - Part A中接受安慰剂的患者显示影像学进展趋势，而转入ontunisertib后这些患者稳定并逐步赶上Part A中已暴露于ontunisertib的患者 [10] - 鉴于OLE研究中第48周内镜检查为可选性质，可用数据太有限，无法进行可靠解读 [11] 患者报告结局 - 患者在OLE期间维持低症状负担和疾病活动，狭窄特异性症状评估、克罗恩病活动指数（CDAI）和生活质量指标均持续改善 [12] - OLE第48周时，97%可评估患者根据CDAI评分处于临床缓解 [12] 后续步骤：NOV-ERA Phase 2b研究 - Agomab近期完成NOV-ERA的监管申报，该全球Phase 2b试验设计评估ontunisertib在约320名症状性FSCD患者中的效果，计划在未来几个月启动 [13] - NOV-ERA中参与者将随机接受ontunisertib三个剂量水平之一（400 mg BID、200 mg BID和100 mg BID）或匹配安慰剂 [13] - 结合Phase 1中高达400 mg BID剂量已证明的良好安全性及OLE研究的积极安全性发现，强烈支持在NOV-ERA Phase 2b研究中纳入400 mg BID治疗组 [13] NOV-ERA试验设计 - NOV-ERA为随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索、多中心Phase 2b试验，评估ontunisertib在症状性FSCD患者中的疗效和安全性，预计全球入组最多320名成人患者 [18] - 合格参与者须至少有一个初治或吻合口内镜下不可通过的回肠狭窄，经中心判读的SES-CD确认 [18] - 参与者按1:1:1:1随机接受ontunisertib三个剂量水平之一（400 mg、200 mg和100 mg）或匹配安慰剂，每日两次给药（BID）[18] - 试验包括6周筛选期、52周治疗期和2周随访期，主要终点为第24周实现回肠指数狭窄内镜下可通过的患者比例 [18] 关于Ontunisertib - Ontunisertib（AGMB-129）为口服小分子GI限制性ALK5（或TGF-β RI）抑制剂，目前处于FSCD临床开发阶段 [19] - TGF-β是纤维化的主要驱动因素，ontunisertib专门设计用于抑制GI道中的ALK5/TGF-β，肝脏快速首过代谢防止临床相关全身暴露，可能提供优于全身性抑制剂的改善安全性特征 [19] - Ontunisertib已获得美国FDA快速通道资格认定 [19] 关于Agomab - Agomab为临床阶段生物制药公司，专注于开发针对高未满足需求纤维炎症性疾病的新型疾病修饰疗法 [20] - 公司候选产品设计靶向已确立的有效通路并利用器官限制性方法，旨在提高疗效同时最小化安全性风险 [20] 行业背景 - 纤维狭窄性克罗恩病是纤维炎症性肠病中最显著未满足需求之一，尚无获批靶向疾病纤维化成分的疗法 [5] - 患者群体常面临进行性肠道损伤和反复手术，ontunisertib的长期治疗维持低症状水平和良好生活质量评估结果，联合发现指向其提供有意义的临床获益潜力 [5] - 通过差异化抗纤维化机制靶向纤维炎症可能解决当前 largely untreated 的疾病进展关键驱动因素 [5]