文章核心观点 - Ipsen公布ELSPIRE III期研究突破性数据，IQIRVO在PBC且ALP水平为1-1.67×ULN的患者中，第52周有85.3%实现ALP正常化，安慰剂组仅为23.3%（p<0.0001），数据在AASLD The Liver Meeting 2026以突破性数据形式发布并同步发表于HEPATOLOGY，同时正与监管机构共享扩展患者人群数据 [1][6] - ELSPIRE挑战了传统以ALP 1.67×ULN定义充分治疗反应的观念，数据显示即使ALP低于该阈值的患者仍存在活动性疾病，多数接受IQIRVO治疗的患者实现ALP正常化，支持将正常ALP作为对一线UDCA治疗应答不完全患者的可实现治疗目标 [2] - ELFINITY IV期研究六个月真实世界数据提供ALP正常化及疲劳、瘙痒症状改善证据，支持ALP正常化作为PBC治疗目标 [4] ELSPIRE III期研究疗效数据 - 第52周85.3%接受IQIRVO的患者实现ALP正常化，安慰剂组为23.3%（p<0.0001）[1][6] - ALP快速且持续下降，第52周经调整平均较基线降低36.5%，安慰剂组仅降低4.2%（p<0.0001）[7] - 84.5%的患者实现ALP正常化且较基线降低≥15%，安慰剂组为20.0%（p<0.0001）[7] - 第52周IQIRVO较安慰剂降低总胆红素，经调整的基线变化差异为15个百分点（p=0.0260）[7] - 64.3%接受IQIRVO的患者实现完全生化应答（总胆红素、ALP、AST、ALT、白蛋白及INR均正常），安慰剂组为16.7%（p<0.0001）[7] - 第52周IQIRVO组GGT较基线降幅大于安慰剂组（经调整平均差异36.3 U/L，p=0.0002）[7] ELSPIRE III期研究安全性 - IQIRVO在该试验中耐受性良好，未观察到新的安全性信号 [3] - 大多数治疗中出现的不良事件（TEAEs）为轻度或中度，无与IQIRVO相关的严重TEAEs，因TEAEs导致的治疗中断率低 [3] ELFINITY IV期研究数据 - ELFINITY为正在进行的全球性、前瞻性、非干预性IV期研究，评估IQIRVO在PBC患者中的真实世界有效性和安全性，计划招募约424名接受IQIRVO 80 mg/日治疗的患者，前瞻性随访长达五年 [12] - 六个月时，57.5%（65/113）可评估患者达到研究生化应答终点，即ALP<1.67×ULN且较基线降低≥15%且总胆红素≤ULN [12] - 基线中重度疲劳患者中，42.3%使用PBC-40疲劳量表、38.5%使用PROMIS疲劳简表13a实现临床意义改善 [4] - 基线中重度瘙痒患者在多项指标（WI-NRS、5D-itch及PBC-40瘙痒）上显示瘙痒严重程度和负担的临床意义改善 [4] ELSPIRE试验设计 - ELSPIRE为III期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT06383403），评估IQIRVO在对UDCA应答不足或不耐受的PBC成人中的疗效和安全性 [11] - 试验在10个国家入组92名ALP为1-1.67×ULN的患者，按2:1随机接受IQIRVO 80 mg（n=62）每日一次或安慰剂（n=30）[11] - 主要终点为第52周ALP≤ULN，次要终点包括第52周ALP较基线百分比变化、完全生化应答及安全性 [11] PBC疾病背景与治疗范式 - PBC为罕见进展性自身免疫性肝病，可导致纤维化、肝硬化和肝衰竭 [5] - 历史上应答不足通常定义为ALP≥1.67×ULN，注册临床试验因此主要聚焦于该阈值及以上患者，但ALP高于ULN与活动性疾病和无移植生存率降低相关，ALP正常化与更好的无并发症生存率相关 [5] - ELSPIRE专门设计用于评估IQIRVO在ALP 1至1.67×ULN患者中的表现，该人群此前未在IQIRVO注册试验中研究过 [5] - PBC全球每年每10万人中约1.8人被诊断，多数为女性，为终身性疾病，若未有效治疗可随时间恶化并可能导致肝移植甚至过早死亡 [14] IQIRVO产品概况与监管进展 - IQIRVO为口服、每日一次、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，激活PPARα和PPARδ可降低胆汁毒性并通过调节胆汁酸合成、解毒和转运蛋白改善胆汁淤积 [13] - IQIRVO为首个获批具有α和δ双重激活的PPAR激动剂，具有互补的抗炎、抗胆汁淤积、抗纤维化作用 [13] - 2019年获FDA突破性疗法认定，2024年6月获FDA加速批准，2024年9月获EMA有条件批准，2024年10月获英国MHRA批准，用于与UDCA联合治疗应答不足的PBC成人或作为无法耐受UDCA患者的单药治疗 [13] - FDA和EMA批准取决于临床获益的进一步验证 [13] - 除美国、欧盟和英国外，IQIRVO已在加拿大、澳大利亚、巴西及其他13个国家获批，并正在与其他监管机构进行审评 [13] - IQIRVO由GENFIT开发，Ipsen于2021年从GENFIT获得elafibranor全球独家权利（除中国、香港、台湾和澳门外），并于2026年3月将地域范围扩展至中国、香港、台湾和澳门 [13] 行业与公司战略布局 - Ipsen为全球生物制药公司，聚焦肿瘤、罕见病和神经科学三大治疗领域，管线由内部和外部创新驱动，拥有近100年开发经验及美国、法国和英国全球枢纽 [15][16] - 公司在40多个国家的团队和全球合作伙伴关系使其能够向100多个国家的患者提供药物 [16] - Ipsen正在展示其不断增长的罕见胆汁淤积性肝病组合的新数据，包括进行性家族性肝内胆汁淤积症和Alagille综合征治疗数据 [10] - 公司已有两个分子获批用于三种不同罕见胆汁淤积性肝病，并拥有开发管线，聚焦PBC、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性肝内胆汁淤积症和Alagille综合征等未满足需求高的领域 [10] - Ipsen在巴黎泛欧交易所上市（Euronext: IPN），并通过保荐一级美国存托凭证项目在美上市（ADR: IPSEY）[16] 患者倡导与临床观点 - 肝病专家指出ELSPIRE促使行业更雄心勃勃地思考PBC患者可实现的治疗目标，多数接受IQIRVO治疗的患者实现ALP正常化，数据支持将正常ALP视为对一线UDCA应答不完全患者的可实现治疗目标 [2] - Ipsen首席医学官表示ELSPIRE数据显示PBC患者可通过IQIRVO实现ALP正常化，包括此前ALP可能被认为相对控制良好的患者，正常化应成为治疗目标 [4] - PBCers患者倡导组织主席表示PBC管理已进展到不仅可设定降低关键肝功能指标的目标，还可致力于将ALP等疾病指标带入正常范围 [8] - PBC Awareness创始人强调对PBC患者而言保护肝脏健康与解决影响日常生活的症状同等重要，有意义的进展意味着帮助患者在管理疾病的同时生活得更好 [9]