核心观点 - Zealand Pharma宣布Boehringer Ingelheim报告的survodutide在Phase III SYNCHRONIZE-2试验中取得积极结果，该试验研究胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂survodutide（BI 456906）在肥胖或超重合并2型糖尿病成人中的效果 [2] - 试验达到共同主要终点，即体重较基线的百分比变化和体重降低≥5%的比例，采用治疗方案估计量和疗效估计量进行评估 [2] - 治疗76周后，采用疗效估计量，survodutide实现平均高达13.1%的持续减重，安慰剂组为3.1%，差异具有统计学显著性（p<0.0001）[2] - 高达79.3%接受survodutide治疗的成人实现体重降低≥5%，安慰剂组为32.7%（p<0.0001）[2] - 完整SYNCHRONIZE-2结果在第62届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上展示，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上 [2] 关键次要终点结果 - 接受survodutide治疗的成人血糖控制显著改善，采用疗效估计量，HbA1c降低高达1.21%，安慰剂组降低0.03%（p<0.0001），基线HbA1c为7.4% [3] - 腰围显著减少，采用疗效估计量，survodutide组减少11.1 cm，安慰剂组减少3.5 cm（p<0.0001），腰围是与内脏脂肪和心血管代谢风险密切相关的临床标志物 [3] - 胰岛素敏感性改善，表现为空腹血糖降低以及胰岛素抵抗（HOMA-IR）和胰岛素分泌（HOMA-β）较安慰剂组的有利变化 [3] - 更多接受survodutide治疗的参与者在治疗期间恢复至正常血糖（HbA1c<5.7%），采用疗效估计量，高达29.5%，安慰剂组为4.0% [3] - 这些发现共同证明胰高血糖素/GLP-1双重激动在改善肥胖和2型糖尿病患者代谢健康（包括血糖控制）方面的潜力 [3] 安全性数据 - 与GLP-1类疗法预期一致，SYNCHRONIZE-2中survodutide最常报告的不良事件为胃肠道事件，大多为轻度至中度 [7] - 较常见的事件包括恶心、呕吐、腹泻和便秘 [7] - 因胃肠道不良事件导致的治疗中断率在survodutide治疗组为18%，安慰剂组为1.2% [7] - 中断通常发生在剂量递增阶段，因研究方案对不良事件管理的灵活性有限 [8] - 当前和 upcoming 试验允许更灵活、以患者为中心的滴定策略以支持耐受性 [8] SYNCHRONIZE-1子研究结果 - SYNCHRONIZE-1试验中无T2D的肥胖患者（n=75）的子研究额外分析结果与SYNCHRONIZE-2结果一同展示 [9] - 基于MRI的身体成分评估进一步强化了survodutide的靶向脂肪特征，显示对代谢活跃的内脏脂肪和肝脏脂肪的优先减少 [9] - 整体身体成分变化模式表明身体脂肪分布向远离腹部过度积累的有利转变 [9] - 新的肌肉特异性分析显示，肌肉占总体组织丢失的比例不超过10% [9] - 内脏脂肪和肝脏脂肪的减少似乎很大程度上独立于所实现的减重程度，表明这些益处可能超越减重本身 [9] - SYNCHRONIZE研究发现表明survodutide可能有助于解决代谢功能障碍的多个维度，在减重和血糖改善的同时减少有害的内脏脂肪和肝脏脂肪 [10] - 脂肪组织减少大于瘦体重丢失，表明大部分体重减轻归因于脂肪组织的丢失 [10] 试验设计与背景 - SYNCHRONIZE-2是一项Phase III、双盲、安慰剂对照的76周疗效和安全性试验，纳入755名肥胖或超重合并2型糖尿病成人 [17] - 参与者接受每周注射survodutide 3.6 mg或6.0 mg剂量，或安慰剂 [17] - 共同主要终点是体重从基线至第76周的百分比变化，以及第76周实现体重降低≥5%的比例 [17] - 有22个次要终点，包括实现≥10%、≥15%和≥20%体重降低，以及从基线至第76周的绝对变化，涉及体重、HbA1c、腰围、血压、进食行为PRO、BMI、空腹血糖等 [18][22] - SYNCHRONIZE-1纳入无2型糖尿病的成人，SYNCHRONIZE-MASLD纳入确诊或推测诊断为MASH的成人，SYNCHRONIZE-CVOT纳入有心血管疾病、慢性肾脏病或心血管疾病风险因素的成人 [22] 药物机制与开发进展 - Survodutide是一种胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂，激活胰高血糖素和GLP-1受体，这两种受体在控制代谢功能中发挥作用 [14] - Survodutide是一种研究性药物，尚未获批使用，其疗效和安全性尚未确立 [14] - 该药物正在一项强大的Phase III临床开发项目中进行评估，包括针对超重或肥胖人群的SYNCHRONIZE研究、针对MASH和纤维化患者的LIVERAGE研究以及针对T2D成人的SYNCHRONIZE-T2D [14] - Survodutide有潜力治疗非肝硬化MASH和中度或晚期纤维化（2或3期）成人，已获得美国FDA授予的快速通道认定（2021年5月）和突破性疗法认定（2024年9月）[15][16] - 欧洲药品管理局通过PRIME计划接受（2023年11月），中国国家药品监督管理局药品审评中心授予突破性疗法认定（2024年6月），台湾食品药物管理署授予突破性认定（2024年9月）[21] - Survodutide从Zealand Pharma授权给Boehringer Ingelheim，Boehringer全权负责全球开发和商业化 [16] - Boehringer Ingelheim拥有广泛的survodutide开发项目，涵盖肥胖及相关代谢疾病、MASH和T2D [11] - Boehringer Ingelheim预计今年晚些时候展示心血管结局试验（SYNCHRONIZE-CVOT）结果，将进一步阐明survodutide的心血管安全性特征 [11] - Boehringer启动了Phase III SYNCHRONIZE-T2D（NCT07754461）试验，进一步研究survodutide在通过饮食和运动单独管理或联合糖尿病药物（包括胰岛素）管理的T2D成人中改善血糖控制的效果 [11] 行业背景 - 全球超过10亿人患有肥胖症（每8人中1人），到2030年该数字可能比2010年增加一倍以上 [13] - 超重和肥胖是复杂的慢性疾病，涉及异常或过度的脂肪积累，对整体健康构成风险 [13] - 肥胖和2型糖尿病是相互关联的代谢疾病，肝脏在疾病进展中发挥核心作用 [4] - Survodutide设计为靶向多种潜在代谢驱动因素，通过改善血糖控制、减少食欲和支持肝脏脂肪减少来发挥作用 [4] - 虽然胰高血糖素传统上与升高血糖相关，但survodutide的双重机制可能通过减少肝脏脂肪的效果帮助改善胰岛素敏感性和血糖管理 [6] - 这种新方法挑战了胰高血糖素生物学的传统理解，表明GCGR和GLP-1R激动的特定平衡可能有助于保持血糖控制 [6] 公司信息 - Zealand Pharma A/S是一家生物技术公司，专注于推进肥胖和代谢健康药物 [28] - 结合超过25年的肽研发专业知识和专有数据平台，利用先进的数据驱动和AI/ML方法，Zealand Pharma旨在引领肥胖和代谢健康的新时代 [28] - 迄今为止，超过十种Zealand Pharma发明的候选药物已进入临床开发，其中两种产品已上市，三种候选药物处于后期开发阶段 [29] - 公司与全球制药和生物技术合作伙伴进行研究、开发和商业化合作 [29] - Zealand Pharma成立于1998年，总部位于丹麦哥本哈根，在美国马萨诸塞州波士顿设有业务 [29] - Boehringer Ingelheim是一家生物制药公司，活跃于人类和动物健康领域 [26] - 作为行业研发顶级投资者之一，公司专注于开发创新疗法，以改善和延长高未满足医疗需求领域的生命 [26] - 自1885年成立以来保持独立，Boehringer采取长期视角，将可持续发展融入整个价值链 [26] - 约54,300名员工服务于130多个市场 [26]