Immunic (vidofludimus calcium) 电话会议纪要关键要点 一、涉及公司与行业 - 纪要涉及公司为 Immunic，核心资产为 vidofludimus calcium，聚焦多发性硬化症（MS）领域[1][4] - 行业为多发性硬化症治疗领域，涵盖复发型MS（RMS）与进展型MS（PMS），包括继发进展型（SPMS）与原发进展型（PPMS）[3][75] - 会议邀请多伦多大学Dr. Jiwon Oh与意大利热那亚大学Dr. Maria Pia Sormani两位专家参与[3] - Immunic管理团队包括CEO Erik Lundgren、CSO Dr. Hella Kohlhof、CMO Dr. Mike Panzara、总裁兼COO Jason Tardio[3] 二、核心观点与论据 （一）MS疾病认知范式转变：MS是疾病谱系 - MS并非简单的复发型与进展型二分，复发与进展生物学从疾病起始至终末期全程重叠存在[10][11] - PIRA（独立于复发活动的进展）在复发型MS早期即非常常见，关键III期试验事后分析显示近80%-90%的残疾恶化事件归因于PIRA[12][13] - 在纯进展型人群中（ORATORIO、EXPAND、HERCULES），基线时仍有相当比例患者存在钆增强病灶，即复发疾病活动的MRI证据[15] - 国际临床试验咨询委员会发布路线图论文，主张从旧框架转向生物学驱动的MS疾病进程描述，不能仅凭临床特征描述MS，需多模态评估[16][17] （二）进展型MS是最大未满足临床需求 - 目前仅两款药物获批用于进展型MS（ocrelizumab与siponimod），但疗效至多温和，且不针对独立于复发活动的进展过程[17] - 即使使用最高疗效疗法，PIRA仍持续发生[17] - 进展难以准确测量：EDSS对细微神经变化不敏感，且不覆盖认知与疲劳等患者最关注的方面[19] - 25英尺计时步行因变异性可能不理想，行业趋向EDSS联合九孔 peg 测试（9-HPT）[20] - EDSS评分为0的患者在高难度平衡与上肢功能任务中仍显示明确缺陷[21] - 复发型MS试验安慰剂组年化复发率（ARR）从早期0.5-0.87降至近六年0.01-0.15，降幅近80%-90%[33][34][35] - 确认残疾进展事件率从2000年代初约25%降至近期试验低于10%[51] （三）vidofludimus calcium的作用机制 - 首个在MS中测试的直接Nurr1激活剂，Nurr1为NR4A孤儿核受体转录因子家族成员，表达于小胶质细胞、星形胶质细胞与神经元[24] - Nurr1调节神经元维持与存活的转录程序，与帕金森病、阿尔茨海默病、ALS、精神分裂症等也相关，未来可能拓展适应症[24] - 复发型MS研究中，Nurr1表达降低与更高复发率和更高EDSS评分相关；妊娠期Nurr1表达正常化与MS疾病活动降低同步[25] - 尸检MS运动皮层中，较高Nurr1表达与更好神经元保存相关，核内Nurr1表达与更晚死亡年龄、更长病程、更长至轮椅时间相关[25] - 双重机制：直接Nurr1激活（神经保护）+ 选择性DHODH抑制（抗炎，仅靶向高代谢活性T/B细胞，无广泛免疫抑制）[26][27] - 可能减少EBV再激活而额外获益[28] - 神经元中Nurr1激活上调BDNF、GDNF、酪氨酸羟化酶、VMAT2、SOD1、COX5B等靶基因[28] - 胶质细胞中Nurr1激活减少IL-1、TNF-α等神经毒性细胞因子及活性氧、一氧化氮[29] - 体外低剂量vidofludimus calcium即显著减少LPS激活人小胶质细胞的细胞因子产生[29] - 炎症共培养中vidofludimus calcium增加神经元活力；Nurr1敲低后神经保护效益消失，证明其依赖Nurr1[30] - 相同体外系统中teriflunomide未显著改善神经元存活，因其缺乏与Nurr1蛋白结合（ITC与DSF两种生物物理方法验证）[31] （四）CALLIPER II期研究结果 - 大型II期研究，467例患者，多数仍在开放标签扩展研究中，随访近六年[62] - pooled进展型人群，中位EDSS 5.5，入组前两年无复发，基线16.3%有病灶，近60%为非活动性继发进展型[63] - 未达主要终点（脑体积百分比变化），回顾看该终点不必然反映临床进展[64] - 区域萎缩（尤其丘脑）显示有利但非显著差异[65] - 24周确认残疾恶化在各亚组（非活动性SPMS与PPMS）中一致倾向vidofludimus calcium[66] - 24周确认残疾改善在总体人群中达名义统计显著，p值0.034，各亚组方向一致[66] - 新增大T2病灶体积变化呈名义显著效应，安慰剂组体积累积增加，治疗组减少[67] - SELs（缓慢扩展病灶）显示有利结果[67] - 开放标签扩展研究（MSToronto2026会议展示）显示残疾恶化减缓与残疾改善效应维持，表观效应增加[67] - 应用净临床获益/win ratio方法，win ratio为1.55，p值显著[58][68] - 安全性特征保持有利[68] - 45mg剂量将进入III期研究[69] （五）PROTECT-MS III期研究设计 - 研究名称PROTECT-MS，人群与CALLIPER相似，匹配患者人群最大化[70] - 抗CD20停药需洗脱期，无药物相互作用等排除标准[71] - 目标约1,400例患者，vidofludimus vs 安慰剂，可变终点研究，按进展型MS亚型与EDSS评分分层[71] - 包含 interim 分析评估无效性、适应性调整样本量、可能因疗效显著提前终止[72] - 主要终点：至24周确认残疾恶化或九孔 peg 测试的时间（复合终点）[72] - 次要终点包括确认残疾改善、净临床获益、关键影像学指标及PROs[73] - 预计首批患者于明年上半年（2027年上半年）入组[74][93] （六）影像与液体生物标志物 - 顺磁边缘病灶（PRLs）反映慢性活动性病灶，与更大残疾相关[41] - BTKI试验事后分析：基线无PRL者HERCULES试验中残疾进展风险21%，有4个及以上PRL者风险近翻倍[42] - FENtrepid与FENhance试验中BTK抑制剂显示研究结束时PRL计数增加患者比例降低[43] - CALLIPER中vidofludimus calcium组研究结束时新SELs数量较安慰剂减少[44] - fenebrutinib III期试验中SEL计数与体积较活性对照降低[44] - NfL与GFAP等血液标志物智能使用可反映复发与进展生物学[45] - SEL检测自动化，主要经NeuroRx完成，使用常规T1与T2序列，可靠性高[155] - PRL检测有共识声明指导，经训练人员视觉检查，评分者间一致性很高[155][156] （七）统计方法与终点创新 - 复合确认残疾进展（CDP）含EDSS、9-HPT、T25FW三组分，以"或"方式组合增加事件数但不自动提高敏感性[52] - 部分试验中EDSS单独比复合终点更敏感，添加噪声会稀释治疗效应[52][53] - 净获益方法（net benefit）源自肿瘤学，逐对比较治疗与对照患者，计算win/loss/tie，净获益为win超出loss部分，win ratio为win与loss之比[53][54] - 可建立基于最重要结局的层级，将残疾、脑体积损失、复发、PROs等纳入单一指标[55][56] - 可同时纳入EDSS改善与恶化，对神经保护药物尤为重要；监管机构通常要求先显示对恶化的效应才信任改善[56][57] - CALLIPER应用win ratio为1.55且p值显著，vidofludimus calcium组改善风险较安慰剂翻倍[57][58] - 近期发表研究比较众多试验，EDSS联合9-HPT是进展型MS中唯一比EDSS单独更敏感的组分组合[102] （八）商业机会 - 约25%确诊MS患者为进展型[75] - 非复发SPMS年医疗费用约为匹配无MS个体2.4倍，PPMS两年期间约4.5倍[76] - 医生调研显示靶向PIRA的新疗法及PPMS、非活动性SPMS新疗法位列最高优先级，同时强调安全性、耐受性与便利性[78][79] - 美国抗CD20疗法占PPMS治疗患者约80%，非复发SPMS治疗患者约55%[79] - 仅37%接受DMT的进展型MS患者被医生报告应答良好[80] - Lublin等2022年论文：SPMS与PPMS中约80%确认残疾恶化事件归因于持续性PIRA[81] - 美国约175,000例确诊SPMS与PPMS患者，其中约115,000例正接受DMT，按当前净定价假设年商业机会高达130亿美元[88] - 欧洲与英国另约165,000例确诊患者，约60,000例接受治疗，额外年机会高达50亿美元[88] - 合计主要市场年机会高达180亿美元[88] - 若PROTECT-MS成功，vidofludimus calcium可能成为唯一适应症覆盖全部MS亚型的DMT[89] - 复发型MS单独有潜力成为blockbuster产品，进展型成功可增加数十亿美元增量峰值年销售[90][91] - 进展型MS成功可能对复发型MS产生光环效应，增强医生信心、支持更早使用[92] - 进展型市场保守估计仅美国约100亿美元[165] - 美国与欧洲SPMS与PPMS合计确诊患者超300,000例，按当前净定价为150亿美元以上市场，若占据25%份额即具意义[148] （九）竞争格局 - BTK抑制剂构成新兴管线重要部分，另有赛诺菲靶向CD40配体项目[85] - vidofludimus calcium差异化在于通过Nurr1激活的直接神经保护活性，且同时针对PPMS与非活动性SPMS[85] - OCREVUS为唯一FDA批准用于PPMS的DMT，但疗效相对温和，尤其老年炎症活动较少患者；长期B细胞耗竭带来感染风险与IgG下降顾虑[86] - fenebrutinib（罗氏BTK抑制剂）在PPMS III期显示对OCREVUS非劣效，但存在肝酶升高与死亡数值不平衡的安全性顾虑[86] - tolebrutinib（赛诺菲BTK抑制剂）在非复发SPMS显示残疾进展获益，但肝脏安全性及监管挑战复杂化上市路径；FDA去年底发出完整回复函，欧洲批准限于前两年无复发的非复发SPMS成人[86][87] - FENtrepid以非劣效方式对照ocrelizumab，许多临床医生认为ocrelizumab在PPMS的获益完全与其对复发相关活动的极强效应有关[145][146] - 若vidofludimus在非活动性SPMS与PPMS显示获益，将是独特定位，为差异化疗效点，安全性亦为关键差异化因素[147] （十）复发型MS近期催化剂 - ENSURE-1与ENSURE-2两项III期研究于12月读出，一切按计划进行[5] - 若成功，允许明年提交NDA，2028年以复发适应症上市[5] - 该基础支持公司建立商业存在、走向盈利，并支撑进展型MS下一价值 horizon[5] 三、其他重要但可能被忽略的内容 - 会议以Zoom平台举行，参与者为只听模式，问答环节在演示结束后进行，可通过Q&A工具书面提交或举手功能排队提问[1] - 演示包含前瞻性陈述，涉及风险与不确定性，公司无义务因新信息或未来事件修订；详情参考SEC文件[2] - Dr. Jiwon Oh为多伦多大学St. Michael's医院BARLO MS中心神经科医生、科学家与医学主任，领导MRI研究项目，担任多项本地与国际多中心研究主要研究者[9] - Dr. Maria Pia Sormani为热那亚大学生物统计学正教授，25年以上MS领域贡献，塑造临床试验设计、替代终点验证与数据驱动决策[46] - CALLIPER为II期研究，每臂约200例患者，样本量小，未以残疾为效能计算，观察到临床终点效应被视为"奇迹"般令人安心[57][159] - III期研究将以临床终点为效能计算，样本量更大、把握度更高[159] - 若RMS与PMS均获批，可能广泛用于一线，因teriflunomide（DHODH抑制剂）已较常用于RMS一线，且PIRA在疾病早期即出现[109][110] - PROTECT-MS招募非活动性PPMS与SPMS，因多数临床医生对活动性SPMS与PPMS使用ocrelizumab与siponimod，非活动性人群无标准治疗[125] - 公司预计PROTECT-MS患者比例与CALLIPER相似，但抱负是更多纳入非活动性SPMS，因其真正代表需求[111][127] - 选择安慰剂对照而非非劣效的原因：无跨谱系统一标准治疗可作对照；安慰剂研究更易实施、解释更清晰；非劣效于ocrelizumab并不令人满意，因ocrelizumab在进展型MS效应有限[122][123][125] - 公司认为SPMS与PPMS无 meaningful 临床差异，分组招募符合现代临床试验理念[125] - 关于CALLIPER临床效应中直接Nurr1神经保护与常规抗炎效应的归因难以 disentangle，但CALLIPER人群以进展生物学为主，提示大部分效应与进展生物学或神经保护相关；SEL计数效应亦支持[132][133][134] - ENSURE读出中KOL将关注PRLs、SELs及液体标志物组合等探索性指标，以讲述双重获益故事[138][139] - 最大可操作临床缺口为独立于复发活动进展的患者（含非活动性疾病患者），为庞大MS人群比例[142][143] - 若fenebrutinib与vidofludimus均可用，神经科医生选择vidofludimus的理由包括：非活动性SPMS与PPMS独特疗效定位、安全性差异化（fenebrutinib有死亡不平衡与自杀顾虑）、老年多合并症人群安全性考量[145][146][147] - 进展型MS市场非赢家通吃，为获批疗法极少的大市场[148] - 公司评估大问题的三支柱框架：科学价值、患者社区价值（未满足需求）、公司价值捕获潜力；PROTECT-MS在三方面均具巨大价值[162][163][164] - 公司对PROTECT-MS研究启动、ENSURE读出及最终将vidofludimus calcium带给患者充满期待[166]