公司财务与经营风险 - 公司处于疫苗开发早期，无获批上市产品，自成立以来持续净亏损且预计未来仍会亏损，股票具有高度投机性[8][9] - 基于2022年12月31日现有现金，公司资金至少可维持运营12个月，若无法筹集额外资金，可能影响发展计划甚至无法持续经营[10] - 公司依赖少数处于临床前开发阶段的产品候选药物，若无法获批上市或商业化，可能无法实现盈利[12] - 公司普通股市场价格波动剧烈，可能导致股东损失投资，且未能满足纳斯达克上市要求可能导致股票摘牌[25] 公司技术与平台 - 公司拥有多项技术的全球独家许可，利用诺如病毒壳和突起（S&P）纳米颗粒疫苗平台开发多种疫苗，包括流感、诺如病毒、疟疾和猴痘等[28] - 公司的BWV诺如病毒S&P纳米颗粒多功能疫苗平台结合诺如病毒抗原和其他抗原，刺激免疫系统产生抗体[77] - 公司利用诺如病毒纳米颗粒平台开发针对成人和儿童传染病预防的新型广谱疫苗，具有灵活可扩展、成本低和生产快的特点[78][79] - 公司平台可同时携带多种抗原，开发针对病毒、细菌、寄生虫和真菌病原体的疫苗[80] - 公司平台有开发非传染性疾病治疗产品的潜力，可作为载体将药物运输到特定靶点[81] - 研究人员设计出24 - 价P和60 - 价S纳米颗粒及P衍生聚合物作为多功能疫苗平台[87] - P纳米颗粒已用于展示多种病毒表位以增强免疫原性，用于开发新型亚单位疫苗[93] - 公司利用大肠杆菌系统生成60 - 价NoV S纳米颗粒，引入突变增强其稳定性和产量[96] - 60 - 价S纳米颗粒有60个暴露的C末端，便于展示外来抗原，是有用的疫苗平台[98] - 公司将多种抗原融合到60 - 价S纳米颗粒同一暴露的C末端，部分融合蛋白能形成颗粒[101] - 60 - 价S纳米颗粒展示的HA1和mRV VP8抗原引发的抗体滴度高于游离抗原[101] - 60 - 价S纳米颗粒展示60个RV VP8蛋白的嵌合纳米颗粒稳定性高，能诱导更高免疫反应[107] - 公司正在开发基于P24纳米颗粒的BWV - 301诺如病毒 - 轮状病毒疫苗，用于预防急性肠胃炎[114] - P24 VLPs和诺如病毒VP1 VLPs在小鼠模型中均能引发先天、体液和细胞免疫，鼻内给药在无菌猪模型中能诱导部分交叉变异保护[119] - P24 - VP8在小鼠和无菌猪挑战研究中显示出作为轮状病毒疫苗的潜力，能显著降低病毒 shedding和腹泻持续时间[120][121] - P24 - VP8疫苗在无菌猪中具有高免疫原性，能诱导强烈的VP8*特异性血清IgG和Wa特异性病毒中和抗体反应[122] - 由于缺乏高效细胞培养系统，开发了替代中和试验来测量抗血清阻断诺如病毒VLP与宿主受体结合的能力[123] - P24纳米颗粒可通过大肠杆菌表达系统更快、低成本生产，且无佐剂时也能产生先天、体液和细胞免疫[113] 疫苗市场情况 - 市场研究预计到2028年全球疫苗市场规模将达到737.8亿美元，复合年增长率为7.3%[28] - 近年来疫苗行业有诸多战略交易，如Bharat Biotech、Emergent BioSolutions、Sanofi和GlaxoSmithKline等公司的收购行为[29] - 全球每年约有10亿例流感感染，300 - 500万例重症，29 - 65万例相关呼吸死亡[58] - 全球流感疫苗市场2018年价值39.6亿美元，预计到2026年达到62亿美元，2019 - 2026年复合年增长率为5.9%[59] - 2015年全球有20亿例肠胃炎病例，导致130万例死亡；2011年约有17亿例，导致约70万例5岁以下儿童死亡[115] - 诺如病毒每年全球报告7亿例感染，占所有腹泻病例的20%，约2亿例发生在5岁以下儿童中，导致约5万例儿童死亡[116] - 诺如病毒每年全球成本达603亿美元，其中直接卫生系统成本约42亿美元，社会成本约603亿美元[116] - 轮状病毒每年估计导致1.11亿例腹泻、200万例住院和35.2 - 59.2万例死亡[120] - 2019年全球约有2.19亿例疟疾报告病例，约40.9万人死亡，其中约67%是儿童[128] - 2022年猴痘疫情蔓延至110个国家，截至2023年1月约有8.5万例病例[138] - 2020年美国约有160万例衣原体新病例，全球每年约有1.29亿例新病例[140] 公司疫苗项目 - 公司目标是开发传染病新型预防性疫苗，推进主要疫苗项目包括肺炎链球菌引起的急性中耳炎和肺炎、流感、诺如病毒 - 轮状病毒、疟疾和衣原体等[31] - BWV - 201是鼻内给药、减毒活的、血清型独立的肺炎链球菌疫苗，早期数据支持进一步研究用于预防急性中耳炎和肺炎[38] - 公司计划推进主要疫苗项目，优先研发BWV - 201至一期，开发鼻内给药的肺炎链球菌疫苗，部署和扩展诺如病毒S&P纳米颗粒平台[31][32][34] - 公司BWV - 201候选疫苗是减毒活疫苗，可能需两剂提供终身保护，能降低动物模型中AOM和鼻窦炎发病率[44] - 临床前研究中，BHN97∆ftsY（BWV - 201）显著降低小鼠AOM和鼻窦炎发病率，PPV23作为阴性对照，中耳炎感染率60%、鼻窦炎感染率80%[46][48] - 用BHN97∆ftsY免疫的小鼠，与未免疫小鼠相比，AOM发病率降低10倍，证明其能诱导异型保护[49] - 在豚鼠模型中，BHN97∆ftsY疫苗接种组培养阳性耳朵数量减少，中耳可回收细菌数量显著减少[50][52] - 公司计划评估在BWV - 201表面添加非分型流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌抗原的可能性，已成功锚定并产生抗体[55] - 公司流感疫苗项目聚焦BWV - 101和BWV - 102，BWV - 101旨在预防H1、H3和流感B感染，BWV - 102仅针对H1[56] - 公司目标是开发针对人类常见流感毒株的疫苗，BWV - 101或可提供长期广泛保护，无需每年接种和重新配方[56] - 公司利用从牛津大学独家授权的技术开发通用流感疫苗，已获取交叉保护性表位的知识产权[60][61] - 公司确定H1流感中有限变异性表位作为理想疫苗靶点，完成H3和B型流感毒株类似分析，用于生产领先疫苗候选物BWV - 101[61] - 公司还在开发针对潜在大流行人畜共患H1毒株的独立H1疫苗BWV - 102，有望对H5和H10毒株感染产生交叉保护[74] - 临床前小鼠研究显示，接种含流感刺突蛋白M2e的疫苗，小鼠注射致命剂量流感病毒时100%受到保护[73] - 公司正在评估有限变异性表位，以确定最有效和高效的抗原呈递途径，优化H3和B型流感抗原以完善通用流感疫苗配方[73] - 公司使用大肠杆菌发酵等成熟制造方法生产嵌合蛋白，降低疫苗制造成本，提高效率和可扩展性[73] - 公司开发的BWV - 102拟采用初免 - 加强方案进行I期临床研究，单剂疫苗可能对当前和历史H1毒株提供保护[75] - 公司持有诺如病毒 - 轮状病毒、诺如病毒 - 疟疾组合疫苗全球独家许可（中国和中国香港除外），疫苗基于大肠杆菌表达平台[125][133] - 诺如病毒 - 疟疾疫苗BWV - 302小鼠免疫研究显示，第二次免疫后出现高抗体滴度，第三次免疫后滴度更高[134] - 公司预计2023年下半年对BWV - 302进行动物攻毒研究，2022年下半年提交IND申请，获批后将在18至54岁健康成年人中开展一期临床试验[135] - 公司正探索利用诺如病毒S&P平台开发新型猴痘疫苗，小鼠免疫原性研究正在进行中[136] - BWV - 401是口服减毒衣原体疫苗，可引发粘膜免疫，保护生殖道免受衣原体感染[141] - 胃肠道的鼠衣原体可诱导对生殖道感染的粘膜保护[142] - 公司拥有从德州大学圣安东尼奥健康科学中心技术开发新型衣原体疫苗的全球独家权利[154] - 计划在非人类灵长类动物模型中建立鼠衣原体的感染性，为疫苗人体临床试验提供数据支持[155] - 完成非人类灵长类动物研究后，将技术转移给合作CMO进行工艺优化、GMP生产、毒理学研究等以提交IND[156] 疾病相关数据 - 美国每年报告超500万例急性中耳炎病例，导致约3000万次医疗就诊和超1000万份抗生素处方，治疗花费约43亿美元[39] - 全球急性中耳炎发病率为10.85%，即每年7.09亿例，51%发生在5岁以下儿童中[39] - 到3岁时，全球80%的儿童预计至少患过一次急性中耳炎[39] - 美国急性中耳炎病例中26 - 36%由肺炎链球菌引起，全球因肺炎链球菌导致的急性中耳炎病例估计为30 - 50%[39][40] - 儿童急性中耳炎不使用抗生素治疗的治愈率为81%，使用抗生素治疗的治愈率为93%[42] - 肺炎链球菌肺炎每年在美国导致约15万例住院，每年直接医疗费用约13亿美元[42] 公司面临的其他风险 - 公司临床开发依赖第三方，若第三方表现不佳，可能影响试验、研究或测试进度[16] - 公司面临知识产权保护难题，包括专利申请结果不确定、可能失去许可知识产权等风险[19][20][21] 公司融资情况 - 公司初始种子轮融资700万美元，由CEO Joseph Hernandez负责从包括CincyTech在内的投资者处筹集[35] 疫苗监管政策 - 药物和生物制品受FDA及各级监管机构广泛监管，需满足多项审批要求[157] - 美国药品和生物制品上市前需完成临床前测试、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA或BLA等一系列流程[158] - 提交IND是开始临床试验的前提，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出安全问题[159] - 生物制药人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，分别测试安全性、初步疗效和扩大人群的疗效等[160][161][162] - 产品获批后，FDA可能要求或公司自愿开展4期研究以获取更多产品信息[163] - 提交NDA或BLA申请需支付高额申请用户费，FDA60天内决定是否受理，标准申请审查目标为10个月，优先审查为6个月[165][166] - FDA提供快速通道、突破性疗法等加速开发和审查计划，符合条件的产品可加快开发或审批流程[168] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病或开发成本无法通过美国销售收回的药物，获首个FDA批准可享7年独家批准权[169][170] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，多数产品变更需事先FDA审查批准[171] - 临床开发各阶段，监管机构要求对临床活动、数据和研究人员进行广泛监测和审计[164] - 提交NDA或BLA申请需包含所有相关数据，FDA审查药物安全性和有效性、生物制品安全性等[165][166] - 获批前FDA通常检查生产设施和临床站点，不符合要求可能要求补充测试或信息[167] - 加速批准产品需进行上市后临床研究验证预期效果，FDA还要求预先批准促销材料[168] - 生物制品在美国获得儿科市场独占权可在现有独占期基础上增加6个月[173][176] - 2009年生物制品价格竞争与创新法案（BPCIA）为生物仿制药创建了简化审批途径，FDA在参考产品首次获批4年后才接受生物仿制药或可互换产品申请，12年后才会批准[173][174] - 根据《儿科研究公平法案》（PREA），某些新药申请（NDA）及补充申请须包含评估产品在相关儿科亚群安全性和有效性的数据，计划提交含新成分等的产品营销申请的赞助商需在特定时间内提交初始儿科研究计划（PSP）[175][176] - 美国部分专利可能符合最长5年的专利期限延长条件，但延长后剩余专利期限从产品批准日起总计不超过14年，日本和欧洲也可能对生物制品提供最长5年的专利期限延长或类似保护[177] - 美国联邦反回扣法禁止为诱导购买等行为提供报酬，违反该法可能导致联邦民事虚假索赔法等相关法律的指控[179] - 《健康保险流通与责任法案》（HIPAA）及其修正案《经济和临床健康信息技术法案》（HITECH）对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有规定，违反会增加民事和刑事处罚[180] - 《联邦医师支付阳光法案》要求特定药品等制造商向医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告向医生和教学医院的付款等信息[180] - 产品获批后的商业成功部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，美国没有统一的覆盖和报销政策，不同支付方差异大[181] - 美国和欧盟等地政府及第三方支付方限制产品价格，使平均售价降低，还对产品定价、报销和使用施压[182] - 《2018年两党预算法案》将参与医保D部分的制药商需支付的销售点折扣从50%提高到70%[185] - 《2011年预算控制法案》规定自2013年起每个财年对医保供应商的付款总额削减2%，若无国会进一步行动将持续至2027年[185] - 《2022年降低通胀法案》允许医保直接与制药商协商药品价格，或影响未来定价策略[186] - 《通用数据保护条例》对欧盟个人数据处理设严格义务和限制，违规罚款最高达2000万欧元或违规公司全球年收入的4%[189] - 欧盟各国定价和报销方案差异大，部分国家要求完成成本效益研究以获报销或定价批准[190] - 公司在欧盟进行非临床研究须符合良好实验室规范原则，临床试验须符合相关法规和指南[194] - 美国和外国司法管辖区多项立法和监管提案若获批，可能影响公司产品盈利销售能力[183] - 第三方支付方对产品报销设额外要求和限制，影响产品购买，公司或需开展昂贵药物经济学研究[182] - 《2017年特里克特·温德勒、弗兰克·蒙吉洛、乔丹·麦克林和马修·贝里纳尝试权法案》为特定患者获取某些研究性新药提供联邦框架[188] - 欧盟临床试验新法规预计2022年初实施，将采用集中申请程序[195] - 欧盟营销授权有“Union MA”和“National MA”两种，EMA评估MAA最长210天，有公共卫生需求时CHMP可150天内加速审查[197][198] - 欧盟MA初始有效期5年，可无限期续期，除非EMA基于药物警戒理由要求额外5年续期[198] - 欧盟新化学实体获MA后一般有8年数据独占期和2年市场独占期，最长可延至11年[199] - 欧盟新药MAA需含儿科试验结果，符合PIP，获MA后产品或有6个月补充保护证书延期[200] - 欧盟MA持有者和制造商受全面监管，新