Gimoti新药申请进展 - 公司于2018年6月1日向FDA提交Gimoti新药申请，FDA设定PDUFA目标日期为2019年4月1日[8] - 2019年3月1日公司收到FDA多学科审查信，指出Gimoti新药申请存在产品质量控制、性别疗效声明及药理学数据等方面问题[9] - 2018年3月FDA批准公司Gimoti 505(b)(2)新药申请约240万美元PDUFA费用的小企业豁免请求[20] - 2016年8月公司与FDA首次预新药申请（NDA）会议确认潜在NDA提交的监管、CMC和非临床要求，12月第二次预NDA会议FDA同意比较暴露PK试验可作为Gimoti NDA提交依据，2017年2月公司收到FDA豁免Gimoti HG验证研究要求的信件[59][60] - 2018年6月1日公司向FDA提交Gimoti新药申请（NDA），8月收到信函称申请完整可进行实质性审查，PDUFA目标日期为2019年4月1日，属标准审查[142] - 2019年3月1日公司收到FDA缺陷报告信函（DRL），指出Gimoti NDA存在产品质量控制、性别疗效声明、药理学数据等方面问题，Gimoti能否在PDUFA日期获批不确定[142] - 2018年6月1日公司向FDA提交Gimoti的新药申请，目标批准日期为2019年4月1日[190] - 2019年3月1日公司收到FDA的缺陷函，Gimoti获批存在不确定性[190] - 公司提交了Gimoti的新药申请（NDA），但未在任何司法管辖区获得产品候选药物的监管批准[204] Gimoti临床试验情况 - Gimoti 2b期临床试验在287名糖尿病胃轻瘫受试者中进行，10mg和14mg剂量对改善女性胃轻瘫症状有效且安全性良好[12] - Gimoti 3期临床试验随机分配205名受试者，虽未达到主要终点，但在105名（51%）基线症状为中重度的患者中显示出疗效[13][14] - 比较暴露PK试验招募108名健康志愿者，测试三种Gimoti剂量，其中两种剂量符合剂量选择标准，女性和男性在相同剂量下暴露量存在差异[20] - 2017年10月比较暴露PK试验宣布积极顶线结果，测试的三个Gimoti剂量中两个满足剂量选择标准，女性AUC结果独立满足等效标准[48][49] - 2016年7月Gimoti 3期临床试验结果公布，205名女性随机分组，93%完成研究，ITT人群主要终点无统计学意义，但探索性分析显示对症状较重患者有治疗效果[50][52] - 男性伴随试验于2014年4月启动，自发停止招募时随机入组53名男性受试者（26名使用Gimoti），2016年11月分析数据显示无统计学显著疗效，安全性与安慰剂相当，其安全数据被纳入Gimoti NDA提交[61][62] - 2b期临床试验在287名糖尿病胃轻瘫受试者（71%为女性）中评估Gimoti，受试者年龄18 - 75岁，糖尿病史及基线改良胃轻瘫主要症状指数每日日记（mGCSI - DD）2 - 4[63] - 2b期临床试验预设分析中，女性受试者mGCSI - DD总评分从基线到第4周有临床和统计学显著改善（p<0.025），男性受试者安慰剂反应率高，总体人群未达主要目标（p = 0.15）[64] - 2b期临床试验设计包括最长23天筛选期、7天洗脱期和28天治疗期，评估Gimoti 10mg和14mg剂量及安慰剂，每日4次鼻喷给药[69] - 2b期临床试验主要疗效终点为mGCSI - DD总评分从7天基线到治疗第4周的变化，次要疗效终点为GCSI - DD总评分从7天基线到治疗第4周的变化[72] - 2b期临床试验中Gimoti治疗的糖尿病胃轻瘫女性受试者mGCSI - DD和GCSI - DD总评分有统计学显著改善，10mg和14mg剂量疗效无显著差异，10mg为最低有效剂量[73][74] - 2b期临床试验mGCSI - DD总评分，所有受试者Gimoti 10mg p值为0.1504、14mg p值为0.3005；女性Gimoti 10mg p值为0.0247、14mg p值为0.0215；男性Gimoti 10mg p值为0.4497、14mg p值为0.2174[76] - 2b期临床试验GCSI - DD总评分，所有受试者Gimoti 10mg p值为0.2277、14mg p值为0.5266；女性Gimoti 10mg p值为0.0485、14mg p值为0.0437；男性Gimoti 10mg p值为0.4054、14mg p值为0.0972[76] - 3期临床试验中，意向治疗人群和符合方案人群Gimoti组每日总症状评分较安慰剂组有改善，不同周数有不同p值[56] - 2014年彻底心电图（QT/QTc）研究表明，Gimoti在治疗和超治疗剂量下不会延长健康受试者的QT/QTc间期[90][91] - 1期临床研究中，40名健康志愿者参与，39名受试者至少接受一剂甲氧氯普胺治疗[85] - 鼻腔喷雾给予10mg和20mg剂量Gimoti后，平均血浆甲氧氯普胺浓度随剂量增加，10mg和20mg剂量的绝对生物利用度分别为47.4%和52.5%，相对于口服片剂的生物利用度分别为60.1%和66.5%[86] - 2b期临床试验中，Gimoti 10mg和14mg剂量耐受性良好，未观察到严重不良事件[82] - 与安慰剂相比，Gimoti 10mg和14mg剂量更常见的不良事件包括味觉障碍、头痛等，多数为轻度至中度且短暂[83] - 治疗中出现不良事件报告在两组相似（Gimoti组36%，安慰剂组35%），安全性结果与之前研究一致，超1400名受试者无迟发性运动障碍报告[54][55] - 公司完成了1期生物利用度和药代动力学试验、对比暴露PK试验、针对女性受试者的3期临床试验、针对男性受试者的配套3期临床试验、全面心电图（QT/QTc）研究、2b期临床试验，并获得了针对糖尿病胃轻瘫患者的单独2期临床试验结果[204] - 2011年完成的2b期临床试验中，Gimoti未达到试验的主要终点，尽管与安慰剂相比，接受Gimoti治疗的糖尿病胃轻瘫患者症状总体有所改善，但由于男性受试者的安慰剂反应较高，差异无统计学意义[204] - 2016年7月宣布，针对有急性和复发性糖尿病胃轻瘫症状的女性受试者的3期临床试验中，Gimoti未达到第4周症状改善的主要终点[205] 胃轻瘫市场及疾病情况 - 美国胃轻瘫患病率估计高达4% [10] - 2004年美国胃肠道疾病门诊就诊超7200万次，年度费用超1140亿美元，处方药费用为123亿美元，其中77亿美元与胃食管反流病药物相关[25][26] - 据估计美国四分之一的人患有功能性胃肠疾病[27] - 1995 - 2004年，以胃轻瘫为主诊断的住院总数增加158%，以胃轻瘫为次诊断的住院人数增加136%，2004年相关住院费用超35亿美元[32] - 1994 - 2014年，胃轻瘫住院人数从约900人增至16400人，中位成本从6000美元升至约24500美元；2006 - 2014年，因胃轻瘫急诊人数从15549人增至39470人，年均增长近13%[33] - 2007年研究显示，29%的胃轻瘫病例与糖尿病有关，13%因手术并发症，36%病因不明；美国多达4%的人口有胃轻瘫症状[35] - 2012年美国约2910万各年龄段人群患糖尿病，占人口约9.3%；美国潜在胃轻瘫患者池约1200 - 1600万成年人，女性占82%[39] - 美国约230万中重度胃轻瘫症状的糖尿病患者寻求专业治疗[40] - 2015年美国胃轻瘫相关处方约400万份[41] Gimoti产品相关情况 - 公司正在开发Gimoti用于缓解女性急性和复发性糖尿病性胃轻瘫症状，提供非口服给药替代方案[45] - 从1985年至今，超1400名受试者在研究中接触过10mg - 80mg剂量的甲氧氯普胺鼻腔制剂[92] - 2007年公司从Questcor获得Gimoti产品候选权，并优化配方[94] - 公司在六项已完成临床试验中评估Gimoti当前配方，共招募746名健康志愿者和糖尿病胃轻瘫患者[95] - Gimoti的主要容器封闭系统由琥珀色玻璃瓶和预组装喷雾泵单元组成，每次多剂量喷雾器系统可提供30天用量（每天4剂，共120剂）[97] - 公司正在美国和国外为Gimoti建立知识产权组合，积极寻求专利保护[98] - 公司拥有美国专利6770262、8334281等，预计分别于2021年、2030年到期，非临时专利申请16/016246若获批预计2032年到期[99] - 公司获得欧洲和加拿大关于胃轻瘫鼻腔递送使用甲氧氯普胺方法的专利，预计2021年到期，关于含甲氧氯普胺药物组合物的专利预计2030年到期[100] - 公司于2007年6月从Questcor收购Gimoti全球相关资产，支付65万美元预付款，2014年5月因启动Gimoti 3期临床试验支付50万美元里程碑付款，后续可能需支付最高5200万美元里程碑付款[131] - 剩余4700万美元里程碑付款取决于Gimoti商业成功且需获监管批准，公司还需向Mallinckrodt支付Gimoti净销售额低个位数特许权使用费，该义务预计2032年最后一项专利到期时终止[132] Gimoti商业化相关情况 - 公司计划独自或与制药公司合作在美国商业化Gimoti，若获批将建立其为女性糖尿病胃轻瘫首选处方药[106] - 根据与NGP的协议，公司保留Gimoti新药申请所有权及相关责任，记录销售并保留超80%产品利润，NGP获中高十几%产品利润作为服务费[108] - NGP同意为公司指定商业化成本提供营运资金贷款，还将在Gimoti新药申请获批后提供最高500万美元信贷额度，收取低个位数百分比净销售额作为信贷费用[109][110] - NGP协议期限为Gimoti商业发布起五年，之后公司将收回100%产品销售并承担相应责任，双方可在特定条件下终止协议[111] - 公司依赖第三方合同制造商提供原材料、药物物质和成品，2015年完成Gimoti商业规模批次生产，相关数据已提交新药申请[114][115] - 2017年公司与Patheon UK Limited签订制造服务协议，2016年与Cosma S.p.A.签订主供应协议，均有相应期限和终止条件[116][117] - 若获批，Gimoti将与甲氧氯普胺口服制剂、红霉素和多潘立酮直接竞争，美国目前仅批准甲氧氯普胺治疗胃轻瘫[121] 胃轻瘫治疗竞争产品情况 - 胃轻瘫治疗开发管线中，除Gimoti新药申请已提交外，Relamorelin/RM - 131处于3期，Velusetrag/TAK - 954等处于2期或1期[124] - Renzapride已在超5000名患者中研究，包括一项治疗便秘型肠易激综合征（IBS - C）的3期试验，在IBS - C的3期研究中显示出小但显著的益处，在糖尿病胃轻瘫2期试点研究中，0.5mg、1.0mg和2.0mg剂量每日一次显示出剂量依赖性的胃排空改善[127] - 2018年12月，Vanda Pharmaceuticals公司的Tradipitant在治疗恶心的2期研究中主要终点达到统计学显著性[126] - Neurogastrx公司正在开发用于治疗胃轻瘫的NG - 101，其在其他适应症上已在美国以外国家获批[128] - Motilium（domperidone）未获FDA批准，但可通过特定受限访问计划在美国复合药房获得，其作为促动力剂的安全性和有效性未完全确立[129] 药品监管法规情况 - 美国药品需经FDA广泛监管，新药上市前需完成临床前测试、提交IND、开展临床试验、提交NDA等一系列流程，FDA审查分标准审查和优先审查，标准审查目标为10个月，优先审查目标为6个月，但实际审查时间可能更长[134][141] - 2009年3月FDA要求对胃复安药品实施REMS，评估提交时间表为至少6个月、12个月及之后每年一次[155] - 公司在提交Gimoti新药申请时按要求包含用药指南，并根据FDA反馈提议REMS要素[155] - 505(b)(2)新药申请若依赖先前获批药品研究，需向FDA对获批产品在橙皮书中列出的专利进行认证，未通过IV段认证则申请不会获批直至相关专利过期[159][161] - 505(b)(2)新药申请提供IV段认证后，申请人需通知相关方，对方可发起法律挑战，若在45天内提起专利侵权诉讼，FDA通常30个月内不会批准申请[162] - 符合条件的505(b)(2)新药申请产品可获三年哈奇 - 韦克斯曼排他期[163] - 公司和第三方制造商须遵守FDA的cGMP法规及QSR要求，生产设施需通过预批准检查，且会接受定期突击检查[165] - 公司产品销售依赖第三方支付方覆盖和报销情况，第三方支付方正限制覆盖范围和降低报销额度，政府也在实施成本控制计划[167] - 若公司产品获批并商业化，将受联邦、州和外国政府医疗保健法规监管，包括反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔等法律[169] - 违反联邦虚假索赔法案可能导致巨额货币罚款和三倍损害赔偿，政府已据此获得数亿和数十亿美元和解金[171] - 药品制造商未按《平价医疗法案》要求提交向医生和教学医院付款等信息，每年最高可处169,170美元民事罚款，“故意不提交”最高可处1127万美元[177] - 医保改革法案将品牌药制造商的医疗补助回扣最低比例从15.1%提高到23.1%[179] - 其他立法变化使医保向供应商的付款每年累计减少2%[180] 公司财务及运营情况 - 公司自成立以来每年均有亏损，预计未来几年仍会产生大量费用和运营亏损[22] - 截至2019年2月28日，公司有6名全职员工[181] - 公司唯一候选产品Gimoti在3期临床试验中未达到主要终点[188][189] - 若Gimoti获批，公司现有现金及等价物加上贷款可使资金维持到2020年；若未获批，资金仅够维持到2019年7月[197] - 公司业务完全依赖Gimoti的成功，若无法获批，可能需缩减业务或清算[191][197] - 未来资金需求取决于Gimoti额外临床试验、数据收集分析、获批情况、商业化成本等因素[198] - 额外融资可能无法获得，或影响股东权益和股价[200