公司产品上市及开发计划 - 公司计划在2020年底前实现美国2个产品上市、欧洲1个产品上市，美欧4个营销申请待批，6个治疗候选药物进入全球临床开发，8个研究项目利用战略重点领域[28] - 公司领先候选药物阿伐普替尼（avapritinib）针对胃肠道间质瘤（GIST）和系统性肥大细胞增多症（SM）开展多项临床试验，计划2019年第二季度提交治疗PDGFRA外显子18突变GIST和四线GIST的新药申请（NDA），2020年提交治疗三线GIST和晚期SM的NDA[16] - BLU - 667预计2019年第二季度完成ARROW试验中既往治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）队列的入组，2020年上半年提交NDA[17] - BLU - 554与基石药业计划2019年年中扩大1期临床试验至中国大陆，下半年开展与CS1001联合治疗肝细胞癌（HCC）的概念验证临床试验[20] - BLU - 782于2019年第一季度在健康志愿者中启动1期临床试验，计划2020年上半年在纤维发育不良进行性骨化症（FOP）患者中启动2期临床试验[21] - 公司目前有4个全资发现项目，预计2019年提名至少1个额外的全资发现项目[22] - 公司“2020蓝图”战略的关键原则包括推进阿伐普替尼和BLU - 667临床开发、准备阿伐普替尼商业发布、推进BLU - 554和BLU - 782临床开发等[29][30][31] - 公司预计2019年第二季度完成ARROW试验中既往治疗的NSCLC和MTC队列的入组，并公布更新数据，2020年上半年提交BLU - 667的新药申请（NDA），2019年下半年启动两项临床试验[119] - 公司计划在2020年上半年启动评估BLU - 782治疗FOP患者的2期临床试验[167] - 公司计划2019年下半年启动COMPASS - 2L试验，评估阿伐替尼与舒尼替尼治疗二线晚期GIST的安全性和有效性[61][74][78] 产品临床试验进展 - 截至2019年2月15日，阿伐普替尼（Avapritinib）针对PDGFRA外显子18突变体GIST的1期入组完成，计划2019年第二季度提交新药申请（NDA）[48] - 截至2019年2月15日，BLU - 667针对二线RET改变的非小细胞肺癌（NSCLC）的1期正在进行，计划2020年上半年提交NDA [48] - 截至2019年2月15日，BLU - 554针对晚期肝细胞癌（HCC）的1期正在进行，计划2019年下半年与CS1001联合开展1期试验[48] - 截至2019年2月15日，BLU - 782针对进行性骨化性纤维发育不良（FOP）在健康志愿者中的1期正在进行，计划2020年上半年在FOP患者中开展2期试验[48] - 截至2018年11月16日，43例PDGFRA外显子18突变GIST患者接受300或400mg QD起始剂量治疗，客观缓解率（ORR）为86%，中位缓解持续时间（DOR）未达到；111例四线GIST患者接受相同起始剂量治疗，ORR为22%，中位DOR为10.2个月[65] - 截至2018年10月15日，NAVIGATOR试验231例患者接受剂量递增和扩展治疗，20例（8.7%）因治疗相关不良事件（AEs）停用阿伐替尼；常见AEs发生率≥20%，3或4级AEs发生率≥2% [66] - 截至2018年9月30日，1期EXPLORER试验有67名患者接受阿伐普利尼治疗，40名（60%）患者曾接受过治疗，14名（23%）曾接受过Rydapt®（米哚妥林）治疗[92] - 截至数据截止日期，52名（78%）患者仍在接受治疗，3名（4%）因治疗相关不良事件停药，3 - 4级治疗相关不良事件发生在44名（66%）患者中[93] - 截至2018年4月6日，ARROW试验剂量递增部分有53名患者接受BLU - 667治疗，其中27名（51%）曾接受多激酶抑制剂治疗，18名（34%）曾接受免疫治疗[122] - 截至数据截止日期，40名RET改变肿瘤患者可进行疗效评估，初步客观缓解率（ORR）为45% [125] - 截至2018年9月14日，69名接受BLU - 667治疗的患者中，42名患有RET改变的甲状腺癌，治疗相关AE导致2名患者停药[131][132] - 截至2017年8月18日，77名患者在1期临床试验的剂量递增和扩展部分接受了BLU - 554治疗，其中44名患者为FGFR4激活的肝癌[154] - 77名接受BLU - 554治疗的患者中，58名停止治疗，其中42名因疾病进展，11名因治疗相关不良事件等[155] 产品市场患者数据 - 阿伐普替尼（avapritinib）针对GIST，美国一线患者估计有3200人，主要市场一线患者估计有8500人，D842V突变体PDGFRA的估计变异频率约为原发性GIST患者的5 - 6% [51] - 阿伐普替尼（avapritinib）针对GIST，美国二线患者估计有2900人，三线及以上患者估计有3400人，主要市场二线患者估计有7500人，三线及以上患者估计有7400人，KIT突变的估计变异频率约为80% [51] - BLU - 667针对NSCLC，美国一线患者估计有147300人，二线患者估计有87800人，主要市场一线患者估计有374500人，二线患者估计有218000人，RET融合的估计变异频率约为1 - 2% [51] - BLU - 554针对HCC，美国一线患者估计有20200人，二线患者估计有7400人，主要市场一线患者估计有63500人，二线患者估计有22700人，异常FGFR4信号传导的估计变异频率约为30% [51] - BLU - 782针对FOP，美国患者估计有400人，主要市场患者估计有1100人，ALK2突变的估计变异频率约为100% [51] - 约80%的胃肠道间质瘤（GIST）患者为KIT驱动型，约5 - 6%的一线GIST患者存在PDGFRA基因D842V突变[60] - 所有亚型SM的患病率为每年每10万新患者中有0.5 - 1例，ISM占SM患者的50 - 80%，晚期SM占20 - 50%[84] - 约95%的SM患者的肥大细胞在KIT的D816V位置有激活突变[87] - RET激活突变在MTC患者中约占60%，RET融合在甲状腺乳头状癌患者中约占10%，在NSCLC患者中占1 - 2%[107] - 公司估计约30%的HCC患者肿瘤存在FGFR4信号异常激活，即FGFR4激活的HCC [140] - 超过5%的肝癌患者肿瘤有包含FGF19的扩增子[146] - 约25%的肝癌肿瘤在无扩增情况下过表达FGF19，约30%的患者有FGFR4激活的肝癌[150] 产品疗效数据 - PDGFRA D842V驱动型GIST患者可评估人数56例，ORR为84%，四个月临床获益率为96%，12个月DOR为76% [69] - 四线或更后线GIST患者可评估人数109例，ORR为20%，四个月临床获益率为40%，中位DOR为7.3个月，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（研究者评估为5.4个月）[69] - 未使用过瑞戈非尼的三线或四线GIST患者可评估人数23例，ORR为26%，四个月临床获益率为70%，中位DOR为10.2个月，中位PFS为8.6个月（研究者评估为10.2个月）[69] - 二线GIST患者（排除PDGFRA D842V突变）可评估人数20例，ORR为25%；二线PDGFRA D842V驱动型GIST患者可评估人数16例，ORR为94% [69][72] - 所有可评估患者的客观缓解率（ORR）为83%，7名患者有完全缓解/血液学完全缓解（CR/CRh，24%，2例待确认），14名患者有部分缓解（PR，48%，3例待确认），3名患者有临床改善（CI，10%，1例待确认）[96] - 起始剂量≤200mg QD的可评估患者ORR为90%，CR/CRh率为50%（1例CR待确认）[97] - 基线时22名SM患者接受类固醇治疗，截至数据截止日期，18名（80%）患者减少了类固醇剂量，9名（41%）患者完全停用[99] - 晚期SM患者的AdvSM - SAF总症状评分较基线改善41%（p = 0.043），症状最严重的患者（n = 16，前50%）改善最大，为46%（p = 0.038）[101] - BLU - 667对野生型RET的选择性比VEGFR - 2高约90倍[113] - RET改变的NSCLC患者中，85%有可测量靶病灶的患者出现肿瘤缩小，初步ORR为50% [126] - RET改变的MTC患者中，83%有可测量靶病灶的患者出现肿瘤缩小，初步ORR为40% [127] - 可评估的MTC和PTC患者中，90%有可测量靶病灶的患者出现肿瘤缩小，MTC患者总体ORR为49%，接受300 - 400mg QD治疗至少24周的MTC患者ORR为62% [133][134] - 两名接受BLU - 667和奥希替尼联合治疗的EGFR突变NSCLC患者，8周后靶肿瘤缩小78%，均为部分缓解（待确认）[139] - 索拉非尼和乐伐替尼在初治患者中的总缓解率分别为2%和19%，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、瑞戈非尼和卡博替尼在曾接受索拉非尼治疗或不耐受的患者中总缓解率为4 - 17%[145] - FGFR4激活的肝癌患者（n = 38）中，总缓解率为16%（95%置信区间6 - 31%），疾病控制率为68%[157][160] 公司合作情况 - 公司分别于2016年3月和2018年6月与罗氏和基石药业达成合作，与罗氏合作最多开发5种小分子疗法，与基石药业合作在大中华区开发和商业化部分药物[23] - 2016年3月公司与罗氏协议执行时获4500万美元预付现金，后续或获最高约9.65亿美元或有期权费和里程碑付款[171] - 2018年6月公司获1000万美元研究里程碑付款[171] - 2018年第三季度，公司在癌症免疫治疗领域与罗氏的独家合作义务到期[175] - 2018年6月1日公司与基石药业达成合作许可协议，获4000万美元预付现金，后续或获最高约3.46亿美元里程碑付款[177][178] - 基石药业需按许可产品年净销售额的15%-20%支付分级特许权使用费[178] 公司技术平台及专利情况 - 公司构建了集成新型靶点发现引擎和专有化合物库的发现平台，已产生针对基因组定义患者亚群的药物管线[27] - 公司专有化合物库中的每个化合物已针对与超450种激酶和疾病相关激酶突变体的结合进行了广泛表征，多数已知激酶至少被一个化合物家族靶向[42] - 截至2019年2月15日，公司拥有21项已授权美国专利、21项待决美国专利申请、9项待决美国临时申请等[183] - 阿伐替尼项目知识产权组合截至2019年2月15日有9项已授权美国专利、3项待决美国专利申请等[186] - BLU - 667项目知识产权组合截至2019年2月15日有4项已授权美国专利、3项待决美国专利申请等[187] - BLU - 554项目知识产权组合截至2019年2月15日有7项已授权美国专利、2项待决美国专利申请等[188] - BLU - 782项目知识产权组合截至2019年2月15日有1项待决美国专利申请、1项待决PCT国际申请等[189] 公司面临的竞争情况 - 公司在激酶抑制领域面临来自大药企、生物技术公司、学术机构等多方面竞争，对手在研发、生产、审批和营销等方面资源和专业知识更丰富[196][197][198][199] - 阿伐普替尼获批后，针对晚期系统性肥大细胞增多症将面临诺华米哚妥林竞争，三线晚期胃肠道间质瘤面临拜耳瑞戈非尼竞争，二线晚期胃肠道间质瘤面临辉瑞舒尼替尼竞争[202] - BLU - 667获批后，针对RET驱动癌症可能面临武田制药、阿斯利康等公司候选药物及多种获批多激酶抑制剂竞争[203] - BLU - 554获批后，针对FGFR4激活的晚期肝细胞癌将面临百时美施贵宝纳武利尤单抗、默克帕博利珠单抗等获批药物及多家公司候选药物竞争[204] - BLU - 782获批后，针对进行性骨化性纤维发育不良可能面临BioCryst、Clementia等公司候选药物竞争[206] 公司发展目标及运营情况 - 公司目标是成为全面整合的精准治疗公司，先在美国和欧洲建立商业组织和分销能力，长期拓展全球市场[207] - 公司目前依靠第三方进行候选药物临床前和临床测试及商业化生产，已从4家第三方制造商获取原料药，从2家获取药品[209] - 公司依靠第三方开发和商业化阿伐普替尼、BLU - 667和BLU - 554的伴随诊断测试[208][211] - 公司候选药物为小分子化合物，可通过可靠、可重复合成工艺制造，化学性质适合扩大规模生产[210] - 新药上市前需获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，并经监管机构审查批准[214]