公司收入来源 - 2018年和2017年，来自基因泰克的里程碑和特许权使用费分别占公司收入的100%（1040万美元）和99%（980万美元），均与Erivedge的开发和商业化有关[23] Fimepinostat临床数据 - Fimepinostat在MYC改变患者中的客观缓解率（ORR）为23%（14/60），中位缓解持续时间为13.6个月；在MYC阴性患者中ORR为13.6%（3/22），中位缓解持续时间为8.8个月；在MYC未知患者中ORR为8.7%（2/23），缓解持续时间为10.8个月[29] - 复发/难治性MYC改变的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者两年总生存率（OS）为0%，非MYC改变患者为29.9%[30] Fimepinostat研究计划 - 公司计划在2019年上半年开始招募DLBCL双打击淋巴瘤患者进行Fimepinostat与维奈托克的1期联合研究，并预计在2019年下半年报告初步临床数据[13][32] - Fimepinostat的2期单药治疗复发或难治性DLBCL研究正在进行，计划招募多达100名MYC改变的DLBCL患者[27] Fimepinostat相关约定 - 公司与白血病和淋巴瘤协会（LLS）约定，若Fimepinostat项目达到特定目标，将向LLS支付最高170万美元[33] 其他药物临床数据报告预计时间 - 公司预计在2019年年中报告CA - 4948剂量递增临床试验的初步1期临床数据[13][35] - 公司预计在2019年下半年报告CA - 170针对间皮瘤患者研究的初步临床数据[13] Fimepinostat用药方案 - Fimepinostat的推荐剂量为每天一次口服60毫克，采用21天周期中5天用药/2天停药的方案[26] 与Aurigene合作协议情况 - 2015年1月公司与Aurigene签订合作协议，发行3424026股普通股，价值2430万美元[46][48] - 2016年9月合作协议修订，公司发行2041666股普通股，Aurigene放弃最多2450万美元潜在里程碑及其他付款[49] - 2017年第一季度公司行使一年独家选择权，费用750万美元，分两期支付；2018年未支付1000万美元额外独家费用[52] - 2018年3月，公司行使选择权，从合作方Aurigene处获得第四个免疫肿瘤学项目的许可[15][19] - 截至2018年12月31日，公司行使四个项目许可选择权，每个项目剩余未支付或未放弃付款义务4250万美元[50][53] - 自2015年1月以来，公司已支付1450万美元研究费用，根据2016年修订协议放弃1950万美元里程碑费用[53] - 公司同意按产品年净销售额向Aurigene支付分级特许权使用费，比例从高个位数到10%[54] - 公司与Aurigene就美国或欧盟许可项目的分许可收入，按不同阶段分享，比例从15%到25%[55] - 公司与Aurigene就亚洲许可项目的分许可收入，分享比例为50%[57] - 公司与Aurigene就美国、欧盟和亚洲以外许可项目的非特许权分许可收入，分享比例为30%到50%[57] Erivedge相关情况 - Erivedge适用于90%以上基底细胞癌（BCC）病例，因Hedgehog信号通路异常激活所致[44] - 公司与Genentech合作开发Erivedge，可获最高1.15亿美元里程碑付款，已收到5900万美元[71] - Curis Royalty对Erivedge净销售额享有5% - 7.5%的特许权使用费，特定情况下费率可降2% [72] - 2015年第四季度起，Genentech将美国市场Erivedge净销售额特许权使用费降低2% [74] - 公司需向大学许可方支付特许权使用费，美国市场为收到款项的5%，澳大利亚市场在2019年4月前为Roche直接净销售额的2%，之后为收到款项的5% [75] 公司贷款情况 - 2012年11月，Curis Royalty获BioPharma - II 3000万美元贷款，年利率12.25% [77] - 2017年3月，Curis Royalty获HealthCare Royalty 4500万美元贷款，年利率9.95%，用于偿还BioPharma - II剩余贷款1840万美元 [79] - 截至2018年12月31日，Curis Royalty欠HealthCare Royalty 3580万美元 [79] - 2019年3月22日，公司终止与HealthCare Royalty的贷款并全额偿还欠款 [79] Oberland Purchase Agreement相关 - 公司与TPC Investments等签订Oberland Purchase Agreement，Curis Royalty获6500万美元预付款，净收益2750万美元 [81] - Curis Royalty满足特定条件可获里程碑付款，2021年超1800万美元获1720万美元，2026年12月31日前超1.17亿美元获5350万美元 [81] 公司专利情况 - 截至2018年12月31日，公司在美国有80项已授权或已获批的专利，有效期至2019 - 2036年[87] - 截至2018年12月31日，公司有28项已授权的美国专利，涉及fimepinostat等，有效期至2027 - 2032年[88] - 截至2018年12月31日，公司在与Aurigene的合作项目中有10项已授权或已获批的美国专利[89] - 截至2018年12月31日，公司有36项已授权或已获批的美国专利与Hedgehog信号通路相关，有效期至2019 - 2033年[90] 公司研发团队情况 - 截至2018年12月31日，公司研发团队有21名员工[96] 美国新药上市申请流程 - 公司申请美国新药上市需完成临床前实验室测试、提交IND、获IRB批准等多项流程[99][101] - 提交IND后FDA有30天的审核期，期间可能下达临床搁置命令[105] - 临床搁置或部分临床搁置下达后，FDA需在30天内给出书面解释[107] - 非IND外国临床研究需符合GCP要求，包括IEC审查批准和受试者知情同意[108] - IRB需在临床试验开始前审查批准计划，并至少每年进行持续审查和重新批准[109] 美国新药申请费用及审查时间 - 2019财年提交需临床数据的新药申请用户费为260万美元，获批后年度计划费用为30万美元，部分费用有例外和豁免政策[122] - FDA收到新药申请后60天内进行初步审查，争取在第74天告知公司申请是否完整可进行实质性审查[123] - 多数新药申请预计在提交后10个月内审查完毕，“优先审查”的新分子实体产品申请预计在6个月内审查完毕，审查过程可延长3个月[123] 美国新药相关法案要求 - 21世纪治愈法案要求治疗严重疾病的研究性药物赞助商公开评估和回应扩大使用请求的政策，规定在2期或3期研究开始时或药物获得突破性疗法等指定后15天内公开[114][115] - 2018年5月30日《尝试权法案》签署成为法律，符合条件患者在特定情况下可不经临床试验和FDA许可使用完成1期临床试验的研究性新药，药企需制定内部政策并回应患者请求[116] 美国新药临床试验阶段 - 新药临床试验通常分4个阶段，包括在少量健康受试者或患者中测试的1期、在有限患者群体中评估的2期、在扩大患者群体中进行的关键3期和获批后研究的4期[118] 美国新药临床研究报告要求 - 临床研究进展报告至少每年提交给FDA一次，严重不良事件发生时需更频繁提交，出现特定情况需提交新药申请安全报告[119] 美国新药特殊指定待遇 - 若产品被指定为快速通道产品，公司可与FDA有更多互动，FDA可在申请未完成时启动部分审查，但审查时间从最后部分提交开始计算，指定可能因数据不支持被撤回[128][130] - 突破性疗法产品，FDA会在开发过程中与公司举行会议、提供及时建议等[131] - 优先审查产品可将FDA对营销申请采取行动的目标时间从10个月缩短至6个月[132] 美国新药获批后监管情况 - 新药申请获批后，FDA可能限制产品适应症、要求开展上市后研究等，变更获批产品需进一步测试和审批[138] - 获批药品受FDA持续监管，有记录保存、定期报告等要求，还有年度用户费和补充申请费[139] - 若未遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能撤回批准，有多种潜在后果[141] 美国处方药推广和分销规定 - 推广处方药有严格规定，禁止推广未获批用途，违规可能面临处罚[142][144] - 处方药分销受PDMA和DSCSA监管，限制样品分发，确保问责和识别非法产品[145] 美国新药申请类型及相关规定 - 505(b)(2)类新药申请可部分依赖FDA先前对类似产品的认定，可能加快获批[146] - 仿制药需提交ANDA，获批条件是与参比制剂活性成分等相同且生物等效[147][148] 美国药品独占期规定 - 新化学实体有5年非专利数据独占期，含新临床研究报告的药品有3年独占期[151][152] - 特定仿制药FDA需在8个月内完成审评，有加快审评“竞争仿制药”的规定[153] 美国仿制药申请认证及审批搁置 - ANDA申请人需对参比制剂专利进行认证，提交Paragraph IV认证可能引发30个月审批搁置[154][157] 美国孤儿药认定及排他期 - 罕见病药物在美国若影响少于20万人或开发成本无法通过销售收回，公司可申请孤儿药认定，获批产品有7年排他期[164][166] 美国新药专利延长规定 - 美国新药专利可根据哈奇 - 韦克斯曼法案最多延长5年，恢复期限通常为IND生效日与NDA提交日间隔的一半加上NDA提交日与最终批准日的间隔，且从产品批准日起总期限不超过14年[167] 美国新药儿科评估及营销保护期 - 美国公司提交NDA时若药物用于治疗成人癌症且针对FDA认定与儿童癌症生长或进展高度相关的分子靶点，需提交儿科评估[162] - 若NDA赞助商提交的儿科数据能回应FDA书面请求，可获得6个月营销保护期[163] 欧盟临床试验法规 - 欧盟新临床试验法规（EU）No 536/2014将于2019年适用，旧指令2001/20/EC在新法规适用后3年内仍适用于特定申请[170] 欧盟药品评估程序及时间 - 欧盟集中程序评估MAA最长210天，特殊情况加速评估可在150天内给出CHMP意见[175] - 欧盟分散程序中，参考成员国收到有效申请后210天内准备评估报告，相关成员国90天内决定是否批准[176] 欧盟药品排他期及市场授权有效期 - 欧盟创新药品有8年数据排他期和10年市场排他期，若前8年获得新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场排他期最长可延至11年[180] - 欧盟营销授权原则上有效期5年，可续期，续期后有效期不限，除非有合理理由进行额外5年续期[181] 欧盟PRIME计划 - 欧盟PRIME计划于2016年3月启动，鼓励未满足医疗需求领域的药物开发，为产品提供加速评估等好处[173] 欧盟药品监管情况 - 欧盟药品营销授权持有人和制造商受EMA和成员国主管当局全面监管，生产需授权并遵守相关法规[182][185] 欧盟药品广告和促销规定 - 欧盟药品广告和促销需遵守成员国法律，禁止非适应症推广和处方药直接面向消费者广告[186] 欧盟药品专利保护期及PIP要求 - 欧盟获得营销授权前需符合EMA批准的PIP，符合条件药品可获6个月额外专利保护期[187] 欧盟孤儿药市场独占期 - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，特定情况可减至6年[188] 欧盟个人数据处理规定 - GDPR对欧盟个人数据处理有诸多要求，违规可处最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款[191] 产品销售与支付方关系 - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，支付方会审查产品价格和成本效益[192] - 为获产品覆盖和报销，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究[193] 药品成本控制及定价监管 - 美国政府采取措施控制药品成本，州政府也加强药品定价监管[197][198] - 欧盟各国药品定价和报销方案差异大，新药品进入面临高壁垒[200][201] - 欧盟成员国的参考定价和平行贸易会进一步压低药品价格[203] 公司相关法律法规约束 - 公司与供应商、顾问、第三方付款人和客户的安排受广泛适用的欺诈和滥用法律法规及其他医疗保健法律法规约束[204] - 联邦反回扣法规禁止个人和实体为诱导或奖励推荐、购买、订购或推荐商品或服务而直接或间接给予报酬[204] - 联邦民事和刑事虚假索赔法禁止个人或实体向联邦政府提交虚假索赔或使用虚假记录以逃避付款义务[204] - 1996年联邦健康保险流通与责任法案（HIPAA）禁止欺诈医疗福利计划或作出与医疗事项有关的虚假陈述[204] - HIPAA经经济和临床健康信息技术法案修订后，对保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输施加义务[204] - 联邦虚假陈述法规禁止在医疗福利、物品或服务的交付或付款方面故意伪造、隐瞒重要事实或作出重大虚假陈述[204] - 反海外腐败法（FCPA）禁止公司及其中间人向非美国官员进行不当付款以获取或保留业务[204] - 联邦医师付款阳光法案要求某些药品、设备等制造商向美国医疗保险和医疗补助服务中心报告向医生和教学医院的付款等信息[204] 州和外国法律合规要求 - 一些州法律要求制药公司遵守行业自愿合规指南和联邦政府发布的相关合规指导[205] - 州和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，且许多与HIPAA不同，增加合规难度[205]