疾病患者数量及特征 - 美国超过25000人患有肢端肥大症，其中40% - 60%适合慢性药物干预[6][8] - 美国约171000名成年人患有神经内分泌肿瘤[8] - 美国先天性高胰岛素血症发病率约为每30000 - 50000例新生儿中有1例[8] - 美国库欣病患者约13000人[8] - 美国肢端肥大症患者约有25000人[21] - 约40% - 60%的肢端肥大症患者会选择药物治疗[23] - 美国约17.1万成年人患有神经内分泌肿瘤（NETs），约70%源于胃肠道，约25%源于肺部，约10%与血清素过度分泌导致的类癌综合征相关[38] - 美国先天性高胰岛素血症（CHI）发病率约为每3万至5万例新生儿中有1例，胰岛素瘤发病率为每100万人中有1至4例，胃旁路手术后高胰岛素性高血糖症发生率约为10%至15%，胃旁路手术数量从2011年约15.8万例增至2016年约21.6万例[46] - 约55%至60%的CHI患者存在ATP敏感性钾通道（KATP）突变，限制了二氮嗪疗效，奥曲肽治疗约70%至75%的患者失败[48] - 美国库欣病患病率约为1.3万患者，促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性库欣综合征占所有病例的60 - 80%[54] - 公司主要产品候选药物CRN00808针对的肢端肥大症在美国约影响25000人[110] - 美国罕见病患者群体一般定义为少于20万人，欧盟为每万人中不超过5人[116] 药物市场销售情况 - 2017年，注射用生长抑素肽类药物全球销售额约27亿美元，用于治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤等[8] 药物研发进展 - 2018年3月，CRN00808在99名健康志愿者的1期试验中证明临床概念，血浆半衰期42 - 50小时[8] - 2017年末公司对99名健康志愿者开展CRN00808的1期试验[26] - 公司于2018年8月向FDA提交IND申请，2018年末启动两项肢端肥大症患者全球2期临床试验，EVOLVE约36名患者，EDGE约45名患者[35] - 公司计划2019年上半年启动CRN01941的1期人体概念验证临床试验，预计2019年末/2020年初出结果[37] - 公司已确定用于治疗库欣病的选择性口服非肽ACTH拮抗剂先导化合物[53] - 公司发现团队确定了MC2的有效、选择性非肽拮抗剂，用于阻止库欣病患者中促肾上腺皮质激素（ACTH）对肾上腺的过度刺激[57] - 公司于2018年8月向FDA提交了IND申请，并于2018年末启动了CRN00808的2期临床试验，2期临床试验将在美国和部分欧洲国家的中心进行[106] - 公司正在进行CRN00808的二期临床试验，尚未对其他候选产品进行临床试验[112] - 公司在澳大利亚开展CRN00808的1期临床试验，在美国和部分欧洲国家开展2期临床试验[118] 药物特性 - CRN00808对sst2受体的选择性比其他sst受体亚型高4000倍[24] - CRN00808抑制cAMP的效力比受体内化高75倍[24] - 10mg CRN00808可抑制约92%的促生长激素释放激素刺激的生长激素分泌[28] - 第一代胶囊的血浆暴露量约为相同剂量口服溶液的75%[28] - 与高脂餐同服时，胶囊血浆暴露量降低约83%[30] - CRN00808半衰期为42 - 50小时，有每日一次给药的潜力[32] - CRN02481是sst5受体高效激动剂（EC50 = 0.4 nM），对其他生长抑素受体选择性大于15 - 10000倍[50] 药物试验不良反应 - CRN00808在试验中约30%受试者出现轻度胃肠道疾病，约10%受试者出现胰腺酶轻度升高[35] - CRN00808一期临床试验中约30%受试者出现轻度胃肠道疾病，约10%受试者出现胰腺酶轻度升高[112] 药物治疗现状 - 治疗肢端肥大症的主要药物有诺华的奥曲肽、伊普森的兰瑞肽、诺华的帕瑞肽等，还有多家公司在进行相关产品的临床开发[61] - 治疗神经内分泌肿瘤（NETs）的药物有诺华的Lutathera等，多家公司处于3期临床开发阶段[61] - 治疗先天性高胰岛素血症（CHI）的唯一批准疗法是梯瓦制药的二氮嗪，多家公司在开发相关产品[61] - 治疗库欣病的一线疗法是手术，诺华和强桥生物制药分别在进行奥西洛司他和左旋酮康唑的3期临床试验[61] 公司专利情况 - CRN00808的美国专利有效期至2037年[8] - 公司拥有3项美国专利、3项待决美国专利申请、6项待决美国临时专利申请和28项待决外国专利申请，其中3项为国际专利申请，3项为欧洲区域专利申请[64] - 公司拥有的一项与主要候选产品CRN00808相关的美国专利预计2037年7月到期，其他专利预计在2036 - 2039年到期[64] - 公司在美国拥有3项已授权专利，但其他美国待决专利申请、相应国际专利申请和某些外国地区专利申请的权利要求能否获得专利尚不确定[153] - 已授权专利可能被挑战、无效、修改、撤销、规避或被认定不可执行，无法提供竞争优势[155] - 美国政府和国际机构可能因公共健康政策限制疾病治疗专利保护范围[155] - 美国以外国家专利法可能对专利权人不利，使外国竞争对手有更好机会开发和销售竞争产品[155] - 大部分知识产权通过政府资助项目发现，受联邦法规约束，如“介入权”、报告要求和美国本土制造偏好[157] - 知识产权权利有局限性，未来保护程度不确定，可能无法充分保护公司业务和竞争优势[158] - 公司商业成功依赖不侵犯第三方专利和专有权利，但研发和商业化活动可能面临侵权索赔[160] - 虽目前无第三方提出专利侵权索赔，但未来可能面临相关法律诉讼，影响公司业务和财务状况[160] - 专利诉讼可能导致公司失去部分或全部专利保护，对业务、财务状况等产生重大不利影响[162] - 专利无效或不可执行的法律主张结果不可预测，现有专利可能因现有技术而无效[162] - 知识产权诉讼即使胜诉也可能使公司产生重大费用，分散技术和管理人员精力，影响股价[162] - 派生程序不利结果可能使公司停止使用相关技术或需从胜诉方获得许可[164] - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署成为法律，增加了专利申请和专利执行或辩护的不确定性和成本[164] - 美国专利法或其他国家法律的变化可能降低专利价值，削弱公司保护产品候选的能力[164] - 公司可能面临专利发明权或所有权的索赔，若败诉可能失去宝贵知识产权[167] - 美国专利自然有效期一般为自最早非临时申请日起20年，可能不足以保护产品候选的竞争地位[168] - 《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》允许美国专利最多延长5年，但公司可能无法获得或延长时间不足[169] - 公司在美国有3项已授权专利，在全球保护知识产权权利可能因成本高和法律差异而受限[170] - 公司在外国司法管辖区保护知识产权面临困难，可能导致成本增加、专利无效等风险[172] 公司人员情况 - 截至2019年2月28日，公司有47名全职员工，其中16人拥有博士或医学博士学位，还有2名兼职员工[92] - 截至2019年2月28日，公司有47名全职员工和2名兼职员工[138] 公司保险情况 - 公司为临床试验维持有限的产品责任保险，每次事故赔偿限额为1000万美元，累计赔偿限额为1000万美元[93] - 公司目前持有总额为1000万美元的产品责任保险[146] 公司成立及子公司情况 - 公司成立于2008年11月18日，2017年1月成立全资澳大利亚子公司[95] 公司财务状况 - 截至2018年12月31日，公司累计净亏损，累计赤字达4340万美元[99] - 公司认为现有现金、现金等价物和短期投资至少可支持未来12个月的运营[101] - 公司自成立以来运营亏损显著，预计未来仍将亏损且亏损可能大幅增加[99] - 公司需要大量额外融资来实现目标，若无法获得资金可能影响产品开发和商业化等运营[99][101] - 公司未来资本需求受多种因素影响，如临床研究、产品制造、监管审查等成本和时间[101] - 筹集额外资本可能导致股东股权稀释，限制公司运营或要求放弃技术或产品候选药物的权利[101] - 截至2018年12月31日，公司联邦、州和外国净运营亏损结转额分别约为870万美元、1090万美元和10万美元，联邦和州净运营亏损结转将于2035年开始到期，外国净运营亏损结转无到期日[188] - 公司联邦和加利福尼亚州研发税收抵免结转额分别为140万美元和90万美元，联邦研发税收抵免结转将于2030年开始到期，加利福尼亚州研发税收抵免无到期日[188] - 2017年12月31日后产生的联邦净运营亏损结转可无限期结转，但每年仅可用于抵消80%的应纳税所得额[188] 公司产品开发风险 - 公司仅一款产品候选药物CRN00808处于早期临床开发阶段，其他开发项目处于临床前或发现阶段[99] - 公司仅一款候选产品CRN00808处于早期临床开发阶段，其他开发项目包括CRN01941仍处于临床前或药物发现阶段[103] - 公司产品候选药物的成功取决于完成临床前研究和临床试验并取得良好结果、获得监管机构批准等多个因素[103] - 行业内候选产品的历史失败率很高[104] - CRN00808的1期临床试验结果显示，当前胶囊配方与高脂早餐一起服用时血浆浓度降低约85%，2期试验要求患者在药物治疗前禁食[106] - 临床试验的开始和完成可能会因FDA或外国监管机构对临床研究设计或实施的分歧、与CRO和临床试验地点达成协议失败或延迟等多种原因而延迟[106][108] - 临床试验可能会被公司、机构审查委员会、数据安全监测委员会、FDA或外国监管机构暂停或终止[108] - 在外国进行临床试验存在额外风险，可能会延迟临床试验的完成，如外国患者不遵守临床方案、管理外国监管计划带来的额外行政负担等[108] - 公司临床试验的主要研究人员可能会担任公司的科学顾问或咨询师并获得报酬，FDA或外国监管机构可能会质疑数据的完整性和临床试验的实用性[108] - 若公司无法开发、获得监管批准或成功商业化候选产品，可能无法产生足够的收入来维持业务[103] - 公司未进行过后期或关键临床试验，在准备、提交和处理监管文件方面经验有限，也未提交过IND、NDA或其他外国监管申请[112] - 公司产品候选药物的临床开发、制造等环节受美国FDA和外国监管机构广泛监管，获批过程昂贵且耗时久[114] - 临床试验延迟或终止会损害产品候选药物商业前景，增加成本，延缓开发和审批进程，影响销售收入[110] - 公司可能因目标疾病患者数量有限而难以招募临床试验受试者，导致临床开发活动延迟或受不利影响[110] - 产品候选药物使用可能产生副作用或不良事件，导致临床试验中断、延迟或停止，影响监管获批[110] - 若产品候选药物出现不良副作用，公司可能放弃开发或限制其用途，影响商业预期[112] - 监管机构可能因多种原因延迟、限制或拒绝产品候选药物的批准，包括对临床试验设计、结果等方面的不同意见[114] 公司运营相关法规政策 - 新产品在美国合法销售前必须通过FDA的新药申请（NDA）程序获得批准[69] - 新药IND提交后30天若无临床搁置自动生效，临床搁置需解决问题后才能开始试验[72] - 新药NDA提交后FDA有2个月做“提交”决定，标准NDA审查目标是10个月，通常需12个月[75] - 新药NDA提交后FDA会在60天内进行初步审查，决定是否接受提交[75] - 罕见病药物在美国影响少于200,000人可申请孤儿药认定，首个获批产品有7年独占权[78] - 符合条件的新药可申请快速通道认定，FDA可滚动审查NDA部分内容[79] - 有潜力提供安全有效疗法或显著改善治疗的产品可申请优先审查[79] - 新药开发需完成临床前测试、提交IND、开展人体临床试验、提交NDA等步骤[70][72] - 人体临床试验分三个阶段，获批后可能有4期试验[72] - 新药获批后可能有使用限制、需开展4期试验、实施风险评估和缓解策略等[77] - 多数药物需开展儿科临床试验，除非获得延期或豁免[77] - FDA优先审评指定申请在提交日期起六个月内完成审评，新分子实体新药申请当前目标为十个月[81] - FDCA规定首个获批新化学实体新药申请的申请人在美国享有五年非专利市场独占期，若申请含专利无效或不侵权证明，四年后可提交申请；若新临床研究被FDA认为对申请获批至关重要，可获三年市场独占期[84] - 儿科独占权可在其他独占期基础上额外增加六个月市场独占期，孤儿药独占权在特定情况下可提供七年市场独占期[84] - ACA规定制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间需为适用品牌药提供70%的销售点折扣[88] - 《2017年减税与就业法案》自2019年1月1日起废除ACA对未维持合格医保个人征收的基于税收的共同责任付款[88] - 《2018年两党预算法案》自2019年1月1日起修订ACA，关闭大多数Medicare药品计划的覆盖缺口[88] - 立法规定对Medicare服务提供商的付款每年累计削减2%[88] - 《2017年特里克特·温德勒、弗兰克·蒙吉耶洛、乔丹·麦克林和马修·贝里纳尝试权法案》为患者获取完成一期临床试验的研究性新药提供联邦框架[88] - 澳大利亚现行税收法规提供可退还的研发税收抵免，额度为符合条件支出的43.5%[140] - 2011年《预算控制法案》规定，自2013年4月1日起，每个财年对医保供应商的付款减少2%，该规定将持续到2027年，除非国会采取进一步行动[142] - 政府将向供应商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[144] - 政府加强对药品定价审查，出台多项立法和措施控制药价[144] - 《2017年特里克特·温德勒、弗兰克·蒙吉洛、乔丹·麦克林和马修·贝里纳尝试权法案》于2018年5月30日签署成为法律[144] 公司市场竞争情况 - 公司面临来自制药、生物制药等多类型企业的竞争，在招募人员、建立临床试验点等方面也存在竞争[131] - 针对CRN00808，有三种注射用生长抑素类似