基因编辑疗法开发 - 公司专注于开发基于CRISPR/Cas9的基因编辑疗法，主要针对输血依赖性β地中海贫血（TDT）和严重镰状细胞病（SCD）等遗传性疾病[13] - 公司的主要候选产品CTX001TM正在评估用于治疗TDT和SCD患者，通过编辑患者的造血干细胞以产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）[15] - CTX001在TDT和SCD的1/2期临床试验中已开始治疗首位患者，试验在加拿大、欧洲和美国的多家临床中心进行[16][17] - 公司正在推进多个免疫肿瘤细胞疗法项目，包括针对CD19阳性恶性肿瘤的CTX110TM、针对多发性骨髓瘤的CTX120TM和针对实体瘤及血液系统恶性肿瘤的CTX130TM[19] - 公司正在探索再生医学领域的基因编辑应用，与ViaCyte合作开发用于治疗糖尿病的基因编辑同种异体干细胞疗法[20][22] - 公司还在推进体内基因编辑项目，针对肝脏、肺部和肌肉疾病，利用脂质纳米颗粒（LNPs）和腺相关病毒载体（AAV）等递送技术[21] - 公司认为CRISPR/Cas9技术有潜力开发出新一代CAR-T细胞疗法，可能比现有的自体疗法更具优势，并能够惠及更广泛的患者群体[19] - 公司的基因编辑技术通过精确修改DNA序列，有望为多种遗传疾病提供潜在治愈性疗法[25] - 公司的主要血红蛋白病候选产品CTX001使用CRISPR/Cas9技术，在临床规模的细胞群体中实现了约80%的等位基因编辑效率，编辑后的细胞中胎儿血红蛋白（HbF）占总血红蛋白的比例超过30%，而对照组仅为10%[48] - 在单细胞水平上，超过90%的细胞在目标位置进行了编辑，其中76%的细胞在目标基因的两个拷贝上都有编辑，16%的细胞在一个拷贝上有编辑[53] - 公司的主要免疫肿瘤学候选产品CTX110是一种针对CD19阳性恶性肿瘤的健康供体来源的同种异体CAR-T细胞疗法，通过多重基因编辑技术生成，旨在克服为每位患者创建独特产品的低效性和高成本[64] - 公司的第二个同种异体CAR-T细胞候选产品CTX120针对B细胞成熟抗原（BCMA），用于治疗多发性骨髓瘤，临床前研究显示CTX120完全消除了多发性骨髓瘤的异种移植肿瘤模型[67] - 公司的第三个同种异体CAR-T细胞候选产品CTX130针对CD70，用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤，临床前研究显示CTX130完全消除了肾细胞癌的异种移植肿瘤模型[71] - 公司正在与ViaCyte合作，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发糖尿病治疗产品，目标是实现无需免疫抑制的β细胞替代疗法[74][76] - 公司正在开发针对肝病的基因编辑疗法，特别是糖原贮积病Ia型（GSDIa），研究表明仅需3%的正常G6Pase水平即可恢复血糖平衡[78][82] - 公司正在推进针对杜氏肌营养不良症（DMD）的基因编辑疗法，目标是恢复4%至15%的正常肌营养不良蛋白水平以改善症状[86] - 公司与Vertex合作开发针对囊性纤维化（CF）的基因编辑疗法，目标是恢复10%的正常CFTR功能以缓解症状[89] - 公司正在开发针对Hurler综合征的基因编辑疗法，通过体外编辑患者自身的造血细胞来避免异基因造血干细胞移植的风险[92] - 公司正在优化CRISPR/Cas9平台，包括核酸酶工程、引导RNA优化和高级编辑技术，以提高基因编辑效率和特异性[94][96][100] - 公司正在探索多重编辑技术，以在细胞疗法中同时进行多个基因编辑，从而提高治疗效果[101] - 公司正在开发合成生物学工具，结合CRISPR/Cas9技术，以改进细胞疗法的治疗特性[102] 战略合作伙伴关系 - 公司与Vertex Pharmaceuticals合作开发和商业化CTX001，并与Bayer HealthCare成立合资企业Casebia Therapeutics LLP，共同开发CRISPR/Cas9疗法[22] - 公司通过战略合作伙伴关系扩大了适应症范围，并加速了项目开发，合作伙伴包括Bayer、Vertex和ViaCyte[22] - 公司已与Vertex、Bayer和ViaCyte建立了战略合作伙伴关系，以推动基因编辑疗法在特定疾病领域的开发[103] - 公司与Bayer成立合资企业Casebia，专注于更具挑战性的体内治疗领域，并投资于优化平台和递送技术[104] - 公司与Vertex达成合作，Vertex已选择共同开发和商业化血红蛋白病项目，双方将平等分享净收益和损失[105] - 公司与ViaCyte合作开发免疫逃避干细胞系，用于异基因干细胞衍生的β细胞替代产品[106] - 公司与MaxCyte签订商业许可协议，使用其细胞工程平台开发基于CRISPR/Cas9的疗法，特别是血红蛋白相关疾病和严重联合免疫缺陷[108] - 公司与CureVac合作开发新型Cas9 mRNA构建体，用于肝脏基因编辑，CureVac将提供mRNA制造支持[109] - 公司与StrideBio合作开发新型AAV载体，用于体内基因编辑应用，并有权独家许可特定AAV载体[110] - 公司与ProBioGen合作开发新型体内递送方式，利用ProBioGen的技术和专业知识[111] - 公司获得麻省理工学院独家许可，使用Dr. Daniel G. Anderson开发的LNP技术进行非病毒递送[112] - 公司与Massachusetts General Hospital Cancer Center合作开发新型T细胞疗法，用于癌症治疗[113] - 公司与Neon Therapeutics合作，结合双方专有技术探索新型T细胞疗法的开发[114] - 公司与Dr. Charpentier的许可协议中，Dr. Charpentier将获得低个位数百分比的净销售额分成和再许可收入分成[133] - 公司与Vertex的合作协议中，Vertex支付了7500万美元的预付款，并进行了3000万美元的股权投资[151] - Vertex有权选择独家许可最多6个合作目标，每个目标的开发和销售里程碑支付最高可达4.2亿美元[151] - Vertex对非血红蛋白病目标的商业化产品支付个位数到低两位数的销售分成[151] - 公司与Vertex的合作协议初始重点是利用CRISPR/Cas9技术开发血红蛋白病和囊性纤维化的基因治疗[152] - 公司与Vertex的合作协议在未提前终止的情况下将持续至Vertex的支付义务到期[156] - 公司与Vertex的合作协议修订案修改了某些定义和条款，使其与联合开发协议一致[157] - 公司与Vertex签订了联合开发协议（JDA），专注于CTX001的开发，用于治疗β地中海贫血和镰状细胞病，并获得了700万美元的预付款[158] - 根据JDA，公司负责美国市场的商业化活动，Vertex负责美国以外的市场[160] - 公司与Vertex在JDA中设立了多个联合委员会，包括联合指导委员会、联合开发委员会、联合商业化委员会和联合制造委员会[159] - 公司有权在特定情况下选择退出JDA中的产品开发，退出后将不再分享该产品的净损益，但有权获得高单位数到中双位数的净销售特许权使用费[163] 临床试验与监管 - TRACR Hematology Ltd.必须在2021年4月前提交美国新药临床试验申请（或主要市场国家的等效申请）[136] - 公司产品候选物在美国需通过FDA的生物制品许可申请（BLA）流程，包括临床前测试、临床试验、制造设施检查等步骤[175] - 临床试验通常分为三个阶段：第一阶段测试安全性，第二阶段评估疗效和剂量，第三阶段进一步评估有效性和安全性[185] - 公司需在临床试验期间提交年度进展报告，并在发现严重不良事件后15天内提交IND安全报告[186] - FDA可能要求公司在产品获批后进行第四阶段临床试验，以进一步评估产品的安全性和有效性[187] - 基因治疗产品的开发需遵循FDA和NIH的指导文件，包括15年的潜在延迟不良事件观察期[189] - 公司需确保制造设施符合cGMP和CGTP要求，以确保产品的质量和一致性[193] - FDA在提交BLA后有60天进行初步审查，标准审查时间为10个月，优先审查为6个月[197] - FDA可能批准BLA（生物制品许可申请），前提是产品安全、纯净、有效，且生产设施符合标准[198] - FDA可能发出批准信或完整回复信，批准信允许产品在特定适应症下进行商业营销[199] - 如果申请未获批准，FDA将发出完整回复信，列出获得最终批准的条件，并建议申请人采取的行动[200] - FDA可能将申请提交给咨询委员会进行审查和评估，特别是针对新型生物制品或存在安全或有效性问题的产品[201] - FDA可能要求进行批准后研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估产品的安全性[202] - FDA可能授予快速通道、突破性疗法和优先审评资格，以加速对治疗严重或危及生命疾病产品的审查[203] - 快速通道产品可能在申请完成前进行滚动审查，前提是FDA初步评估临床数据后认为产品可能有效[204] - 优先审评资格旨在缩短FDA对营销申请的审查时间，从10个月缩短至6个月[207] - 加速批准途径允许基于替代终点或中间临床终点的产品获得批准，前提是这些终点可能预测临床益处[208] - 加速批准通常要求进行批准后确认性研究，以验证产品的临床益处[211] 竞争与知识产权 - 公司面临来自基因编辑、基因治疗和细胞治疗领域的激烈竞争，主要竞争对手包括Intellia Therapeutics和Editas Medicine[167] - 公司可能面临来自新基因编辑技术或CRISPR相关核酸酶的竞争，如Cpf1和碱基编辑技术[167] - 公司在基因编辑领域的知识产权竞争激烈，可能涉及未来的专利诉讼和争议[169] - 公司可能面临来自其他基因编辑技术（如TALENs、meganucleases和锌指核酸酶）的竞争[167] 制造与商业化 - 公司计划继续依赖第三方供应商进行产品候选物的生产，未来可能考虑建立自己的制造设施[164] - 公司可能在未来建立自己的商业基础设施，特别是在美国和欧洲以外的市场[164] 疾病流行病学 - 全球每年有6万名新生儿患有β地中海贫血，美国和欧盟的患病总人数约为1.9万人，全球有超过20万人正在接受治疗[39] - 镰状细胞病（SCD）全球每年有30万名新生儿患病，全球患病总人数为2000万至2500万人，美国患病总人数约为10万人[41] 合资企业与资金 - 公司与Bayer HealthCare的合资企业Casebia Therapeutics LLP初始预算为4500万美元，Bayer HealthCare承诺额外提供2.55亿美元资金[140] - Casebia Therapeutics LLP的初始研究领域包括血液学、眼科、心脏病学和自身免疫疾病[141]