产品收入与市场表现 - CABOMETYX和COMETRIQ在2019年、2018年和2017年分别在美国市场创造了7.6亿美元、6.193亿美元和3.49亿美元的净产品收入[16] - 2019年、2018年和2017年，公司从美国以外的cabozantinib产品销售中分别获得了6240万美元、3230万美元和380万美元的特许权使用费[17] - 2019年、2018年和2017年，COMETRIQ在美国市场的净产品收入分别为2650万美元、1930万美元和2500万美元[25] 产品批准与适应症扩展 - CABOMETYX在2019年获得了FDA批准，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者[16] - 2019年，CABOMETYX在51个国家获得了肾细胞癌（RCC）适应症的批准，包括欧盟成员国、加拿大、巴西、台湾、韩国和澳大利亚[19] - CABOMETYX在2019年获得了欧洲委员会（EC）批准，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者[24] - 2019年，Takeda向日本厚生劳动省（MHLW）提交了CABOMETYX用于治疗不可切除和转移性肾细胞癌（RCC）的制造和销售批准申请[19] - 2020年，Takeda向日本厚生劳动省（MHLW）提交了CABOMETYX用于治疗不可切除肝细胞癌（HCC）患者的制造和销售批准申请[24] 临床试验与疗效数据 - CABOMETYX目前正在进行超过85项正在进行或计划中的临床试验，涵盖多种适应症[26] - 卡博替尼（Cabozantinib）在晚期肾细胞癌（RCC）的METEOR试验中，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，显著优于依维莫司的3.8个月[34] - 在CABOSUN试验中，卡博替尼的中位PFS为8.2个月，优于舒尼替尼的5.6个月，且客观缓解率（ORR）为33%，显著高于舒尼替尼的12%[36] - 卡博替尼在METEOR试验中的中位总生存期（OS）为21.4个月，优于依维莫司的16.5个月[34] - 在CABOSUN试验的更新分析中，卡博替尼的中位OS为26.6个月，优于舒尼替尼的21.2个月[36] - 卡博替尼在METEOR试验中的安全性与其已知的TKI类药物一致[34] - 卡博替尼在CABOSUN试验中的安全性与其已知的TKI类药物一致[36] - 卡博替尼在METEOR试验中显著改善了客观缓解率（ORR），优于依维莫司[34] - 卡博替尼在CABOSUN试验中显著改善了客观缓解率（ORR），优于舒尼替尼[36] - 卡博替尼在METEOR试验中显著改善了总生存期（OS），优于依维莫司[34] - 卡博替尼在CABOSUN试验中显著改善了总生存期（OS），优于舒尼替尼[36] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的中位总生存期（OS）为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月，风险比为0.76[43] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的中位无进展生存期（PFS）为5.2个月，安慰剂组为1.9个月[43] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的客观缓解率（ORR）为4%，安慰剂组为0.4%[43] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的疾病控制率（DCR）为64%，安慰剂组为33%[43] - EXAM试验中，COMETRIQ组的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，安慰剂组为4.0个月[45] - EXAM试验中，COMETRIQ组的客观缓解率（ORR）为27%，且仅在COMETRIQ组观察到部分缓解（PR）[45] - COSMIC-311试验计划在2020年下半年完成300名患者的入组，并进行中期分析[50] - CheckMate 9ER试验中，cabozantinib与nivolumab联合治疗组的客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为75%[59] - CheckMate 9ER试验中，cabozantinib、nivolumab与ipilimumab联合治疗组的客观缓解率（ORR）为29%，疾病控制率（DCR）为83%[59] - COSMIC-313试验计划在2021年初完成676名患者的入组，并在2022年报告主要结果[56] - 在COSMIC-021试验中，44名接受卡博替尼（cabozantinib）和阿特珠单抗（atezolizumab）联合治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为32%，疾病控制率（DCR）为80%[68] - COSMIC-312试验计划在全球250个中心招募740名患者，评估卡博替尼联合阿特珠单抗与索拉非尼（sorafenib）在晚期肝细胞癌（HCC）中的疗效[69] - 在COSMIC-021试验的mCRPC队列中，36名具有高风险临床特征的患者中，客观缓解率（ORR）为33%[68] - 公司计划在2021年向FDA提交加速批准申请，用于mCRPC适应症[68] - 在COSMIC-021试验的剂量递增阶段，卡博替尼的推荐剂量为每日40毫克，与阿特珠单抗联合使用[63] - 在COSMIC-021试验的扩展阶段，计划招募最多1,732名患者，预计在2020年底完成招募[67] - 在COSMIC-021试验的剂量递增阶段，12名晚期肾细胞癌（RCC）患者接受了卡博替尼和阿特珠单抗的联合治疗，未观察到剂量限制性毒性或严重不良事件[63] - 在COSMIC-021试验的扩展阶段，设计了20个肿瘤扩展队列，每个队列最初计划招募约30名患者[64][67] - 在COSMIC-312试验中，卡博替尼单药治疗组将评估60毫克每日剂量[69] 合作与许可协议 - 公司通过CRADA与NCI-CTEP合作，每年支持多达20项卡博替尼的临床试验，为期五年[71] - 公司与Aurigene、Iconic、Invenra和StemSynergy等合作伙伴签订了多项合作和许可协议，推进肿瘤治疗药物的开发，其中Iconic的ADC项目和Aurigene的CDK7项目预计2020年提交IND申请[87] - 公司与Ipsen的合作中，Ipsen支付了2.1亿美元的预付款，截至2019年12月31日，公司已获得3.3亿美元的里程碑付款，包括2019年的5000万美元、300万美元和200万美元的里程碑付款[92] - 公司预计将从Ipsen获得未来开发和监管里程碑付款总计7900万美元，以及与未来销售相关的最高4.704亿美元的或有付款[93] - 公司从Ipsen的cabozantinib销售中获得的分成比例在22%至26%之间，截至2019年12月31日，已获得9870万美元的分成[93] - 公司与Takeda的合作中，Takeda支付了5000万美元的预付款，截至2019年12月31日，公司已获得2600万美元的里程碑付款，包括2019年的1600万美元里程碑付款[100] - 公司预计将从Takeda获得最高2000万美元的监管和开发里程碑付款，以及与销售相关的最高1.55亿美元的商业里程碑付款[101] - 公司从Takeda的cabozantinib销售中获得的分成比例在15%至30%之间，具体取决于销售额[101] - 公司负责cabozantinib的全球生产和供应，并与Ipsen和Takeda分别签订了供应协议和质量协议[96][105] - 公司与BMS合作进行cabozantinib与nivolumab和/或ipilimumab联合治疗多种癌症的临床试验，包括CheckMate 9ER、COSMIC-313和CheckMate 040试验[107] - 公司与Roche合作进行cabozantinib与atezolizumab联合治疗局部晚期或转移性实体瘤的临床试验，包括COSMIC-021和COSMIC-312试验[108] - 公司与Aurigene合作，支付1750万美元预付款，用于许可最多6个癌症治疗项目，并承诺提供3260万美元的研究资金[113] - 公司与Iconic合作，支付750万美元预付款，用于许可ICON-2项目，并承诺提供980万美元的临床前开发资金[115] - 公司与Invenra合作，支付700万美元和400万美元的费用，用于许可多特异性抗体项目，并承诺支付最高131.5百万美元的里程碑付款[117] - 公司与StemSynergy合作，支付300万美元预付款，用于开发针对CK1α的肿瘤化合物，并承诺提供最高56.5百万美元的里程碑付款[118] - 公司与Genentech合作，分享COTELLIC在美国的利润和损失，2019年获得460万美元的利润和570万美元的海外销售版税[122] - Genentech继续推进cobimetinib的临床开发，包括超过50项临床试验，其中IMspire150试验在2019年12月达到主要终点[123] - coBRIM试验中，cobimetinib与vemurafenib联合治疗的中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，而单独使用vemurafenib的中位PFS为6.2个月[124] - coBRIM试验中，联合治疗组的中位总生存期（OS）为22.3个月，而单独使用vemurafenib的中位OS为17.4个月[124] - coBRIM试验中，联合治疗组的客观缓解率（ORR）为68%，而单独使用vemurafenib的ORR为45%[124] - IMspire150试验在2019年12月达到了其主要终点，显示出显著的PFS改善[127] - 公司与Daiichi Sankyo合作开发的esaxerenone在2019年5月在日本首次商业销售，触发了2000万美元的里程碑付款[129] - 截至2019年12月31日，公司已从esaxerenone的开发、监管和商业化里程碑付款中累计获得6550万美元[129] - 公司预计esaxerenone未来将为其带来额外的收入来源[130] 生产与供应链 - 公司依赖第三方合同制造商进行CABOMETYX和COMETRIQ的临床和商业生产[131] - 公司通过Exelixis Access Services（EASE）为符合条件的患者提供共付援助和免费药物[139] - 公司依赖Ipsen和Takeda在美国以外的地区进行CABOMETYX的商业化和分销[138] 临床试验阶段与监管 - 公司正在进行新药产品的临床试验，分为三个阶段：第一阶段（Phase 1）主要测试药物的安全性、耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，通常在健康人或患者中进行，涉及少量受试者[147] - 第二阶段（Phase 2）试验在患有特定疾病的患者中进行，旨在评估药物的初步疗效、最佳剂量和常见短期副作用，通常涉及数百名受试者[149] - 第三阶段（Phase 3）试验在早期阶段提供初步证据后，进一步评估药物的有效性和安全性，以确定其整体风险-效益关系，并为医生标签提供依据[149] - 公司可能需要进行第四阶段（Phase 4）试验，作为药物获批后的条件，未满足这些承诺可能导致FDA采取执法行动，包括撤销新药申请（NDA）批准[150] - 公司的新药申请（NDA）或补充新药申请（sNDA）可能被FDA拒绝，或要求提供额外的临床数据或进行额外的第三阶段试验[151] - 公司可能获得孤儿药资格（Orphan Drug Designation），从而获得税收抵免和处方药用户费用减免，并在获批后享有7年的市场独占权[156] - 公司可能通过快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review）和加速批准（Accelerated Approval）等程序加快药物开发和审评[157][158][159][160] - 公司可能面临专利和独占性保护，影响仿制药申请（ANDA）和505(b)(2)申请的提交和批准[166] - 公司必须向FDA提交与药物相关的专利信息，并在橙皮书（Orange Book）中列出，仿制药申请者需对这些专利进行认证[167] - 公司在欧盟的临床试验将受到新法规（Regulation (EU) 536/2014）的影响，该法规将统一欧盟内的临床试验评估和监督流程[169] - 欧盟法规536/2014的应用可能进一步延迟，目前仍适用2001/20指令[171] - 公司可通过集中程序或分散程序提交市场授权申请，集中程序由EMA负责科学审查，分散程序由参考成员国负责审查[172] - 在欧盟，孤儿药可享受长达10年的市场独占权，除非其他申请人证明其产品更安全或更有效[175] 法律与合规 - 公司需遵守联邦和州医疗法律，包括反回扣法和健康信息隐私法，违规可能导致重大处罚[176][178] - 加州消费者隐私法（CCPA）于2020年生效，扩大了隐私权利和保护，违规可能导致民事处罚[179] - 公司需遵守联邦公开支付计划，报告向医生和教学医院提供的付款和转移价值[180] - 公司产品在美国受Medicaid计划覆盖，需支付大量回扣或提供折扣，并遵守复杂的定价和回扣计算要求[181] - 公司产品的销售依赖于第三方支付方的覆盖和报销政策，覆盖和报销率可能影响产品使用[182] - 美国和欧盟的医疗改革和价格控制措施可能对公司产品的定价和销售产生不利影响[184][185] - 公司在欧盟成员国获得药品定价和报销批准可能需要6至12个月或更长时间[192] 竞争与市场策略 - 公司认为，Cabozantinib的成功竞争取决于其疗效、安全性和可靠性，以及获得监管批准的时间和范围[194] - 公司在RCC（肾细胞癌）领域的主要竞争对手包括Merck的pembrolizumab与Pfizer的axitinib组合，以及BMS的nivolumab等[198] - 公司在HCC（肝细胞癌）领域的主要竞争对手包括Bayer的regorafenib和sorafenib，以及BMS的nivolumab等[200] - 公司在MTC（甲状腺髓样癌）领域的主要竞争对手包括Genzyme的vandetanib，以及Bayer的sorafenib等[201] - 公司正在进行的COSMIC-311和COSMIC-312试验分别针对DTC（分化型甲状腺癌）和HCC患者，但面临其他已获批或处于临床开发阶段的疗法的竞争[202] - 公司计划在2021年向FDA提交Cabozantinib与atezolizumab组合用于mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的加速批准申请[203] - 公司在日本市场的高血压治疗领域，esaxerenone的主要竞争对手为Bayer的finerenone[207] - 公司在2019年的收入中，16%来自Ipsen，15%来自CVS Health Corporation的关联公司，12%来自McKesson Corporation的关联公司，10%来自AmerisourceBergen Corporation的关联公司[209] - 公司拥有与Cabozantinib、Cobimetinib及其他候选药物相关的全球专利[211]