公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注囊性纤维化（CF）新型疗法研发，通过疗法分型匹配调节剂与个体治疗反应[17] - 公司于2006年12月13日在特拉华州注册成立，原名Proteoguard, Inc.，2007年9月17日更名为Proteostasis Therapeutics, Inc. [186] - 公司主要行政办公室位于马萨诸塞州波士顿市80 Guest Street, Suite 500，电话(617) 225 - 0096，网站www.proteostasis.com [186] - 截至2020年3月5日，公司有44名全职员工，其中28人从事研发，16人从事一般行政工作，还有1名兼职研发员工[185] - 公司作为较小报告公司，无需提供《1934年证券交易法》规则12b - 2规定的市场风险定量和定性披露信息[495] 业务管线情况 - 公司CF管线含新型CFTR调节剂，利用放大器机制筛选出校正剂和增效剂用于组合疗法开发[20] - 公司在F508del纯合细胞中，将新型校正剂、增效剂与放大器类CFTR调节剂结合，使CFTR蛋白体外活性恢复至正常水平的约100%[30] - 公司开发的三联疗法可使F508del纯合患者来源的HBE细胞体外CFTR蛋白活性恢复至约100%正常水平[64,65,70] - 公司利用放大器作为筛选工具发现新型CFTR调节剂，计划继续药物研发并扩大CF产品线[62] - 公司设计开发的校正剂和增效剂与自有CFTR调节剂协同性优于第三方产品[68] 患者群体特征 - 美国约85%、欧洲约81%的CF患者有CFTR基因F508del突变，这些患者中F508del纯合子和杂合子大致各占一半[25] - 美国和加拿大的囊性纤维化患者中，G542X、F508del、G551D、R117H、3849 + 10kbC->T突变的患病率分别为12%、87%、5%、5%、5%[44] - 美国、加拿大、欧洲（35个国家）、澳大利亚的囊性纤维化患者中，F508del杂合突变的患者比例分别为44%、47%、40%、48%[46] - 美国、加拿大、欧洲（35个国家）、澳大利亚的囊性纤维化患者中，无F508del突变的患者比例分别为15%、12%、19%、15%[46] - 预计欧洲囊性纤维化患者群体到2025年将增长约40%，达到超过57000名患者[46] 临床试验情况 - 2019年12月公布2期临床试验顶线结果，300mg的dirocaftor和600mg的posenacaftor联合或不联合10mg的nesolicaftor，F508del纯合子受试者接受三联组合治疗28天时ppFEV1平均绝对改善8个百分点，汗液氯化物浓度平均降低 -29 mmol/L [26] - 2019年2月公司加入HIT - CF联盟，截至2020年2月该联盟已从欧洲约2300名有罕见CFTR基因型的成年人中收集超500名受试者的直肠活检样本[27] - 公司计划2020年下半年启动CHOICES试验，这是CF领域首个基于个性化医疗的试验，由欧盟委员会资助，为期8周治疗期和6个月不间断给药[27] - 公司预计2020年下半年启动CHOICES试验，这将是首个基于个性化医疗的囊性纤维化试验[30] - 公司在2018年上半年开始对囊性纤维化患者进行三联疗法给药，并于2019年第一季度发布初步数据[30] - 公司在2019年12月公布了2期三联疗法试验的topline结果，目前正处于关键研究的规划阶段[30] - 2019年12月公布的2期临床试验结果显示，F508del纯合受试者接受三联疗法在第28天ppFEV1较安慰剂组平均绝对改善8个百分点（p ≤ 0.01，95% CI 3, 12；n=11）[65,70,79] - 2期研究中，高疾病负担亚组肺功能改善最明显，基线ppFEV1 <70的受试者ppFEV1改善+10（n=9），12个月内至少有2次肺部恶化的受试者ppFEV1改善+12（n=5），对先前CFTR调节剂反应不佳的受试者ppFEV1改善+12（n=7）[79] - 接受三联疗法的纯合受试者在第28天汗液氯化物浓度较安慰剂组平均改善 -29 mmol/L（p < 0.0005，95% CI -42, -16；n=11）[80] - 公司累计在超500名健康志愿者和CF患者的临床研究中测试了研究药物[77] - 2019年12月的2期临床研究中，28名F508del纯合和40名F508del杂合受试者被纳入双联、三联或安慰剂组[79] - 公司三联疗法包括300mg的dirocaftor（PTI - 808）、600mg的posenacaftor（PTI - 801）和10mg的nesolicaftor（PTI - 428）或安慰剂[79] - 公司计划在2020年下半年启动CHOICES试验，招募欧洲因基因型不符合当前标准CFTR调节剂疗法的CF患者[71] - 2019年3月公布CFTR调节剂1期临床试验结果，特定剂量组合队列第14天ppFEV1较基线绝对增加5个百分点，汗液氯化物浓度较基线降低19 mM，较安慰剂降低24 mM [81] - 2019年2月加入HIT - CF联盟，该项目获欧盟670万欧元资助，体外试验研究患者群体约代表欧洲2300名成年患者 [82] 合作与授权情况 - 公司与基因泰克的企业联盟可获得高达约9600万美元的未来累计里程碑付款[33] - 2018年12月与基因泰克达成协议，获500万美元预付款，有望获约9600万美元里程碑付款及低个位数分级特许权使用费 [105][106] - 公司与CFF达成合作协议，若产品获批，需向CFF支付最高3420万美元的销售里程碑付款，以及中个位数百分比、最高2280万美元的特许权使用费[109] - 公司终止与哈佛大学的许可协议，后续需支付最高240万美元的开发、临床、商业化和销售里程碑付款，以及低个位数百分比的特许权使用费[114] - 公司与Astellas的合作协议于2018年12月到期，到期后不再有研发费用报销、里程碑付款或特许权使用费[115][117] 监管与审批情况 - 药物在美国上市前需完成临床前实验室测试、提交IND申请、进行临床试验、提交NDA申请、接受FDA对生产设施的检查以及FDA对NDA的审查和批准[122] - 临床研究通常分三个阶段进行，需至少每年向FDA和参与的机构审查委员会提交进展报告，更频繁地提交严重和意外疑似不良事件的安全报告[123] - 准备和提交NDA的成本很高，每个NDA需附带大量用户费用，FDA每年调整PDUFA用户费用，还会征收年度处方药产品计划费[125][126] - FDA审查NDA以确定药物是否安全有效、生产是否符合cGMP要求，可能将NDA提交给咨询委员会审查和推荐[127] - FDA有权要求制造商制定REMS，以确保药物的益处大于风险，REMS的要素可能包括“致医生信”、用药指南等[129] - FDA有快速通道、优先审查、加速批准和突破性疗法指定等计划，以加快或促进药物候选者的审查过程[131] - 符合特定标准的新药有资格获得快速通道指定，FDA可对快速通道产品的营销申请部分进行滚动审查[132] - 优先审评目标审查时间为6个月，而新药申请标准审查周期为10个月[133] - 药品专利期限可根据《哈奇 - 韦克斯曼法案》最多延长5年，但自产品批准日期起剩余专利期限总计不超过14年[140] - 美国联邦食品、药品和化妆品法案为首个获批新化学实体新药申请的申请人提供5年非专利市场独占期，若申请包含专利无效或不侵权证明，可在4年后提交申请[142] - 若新药申请、505(b)(2)新药申请或现有新药申请补充申请中有新临床研究被FDA视为批准必需，可获得3年市场独占期[142] - 申办方需在2期临床试验结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[143] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万疾病的药物，或患病人数超20万但研发成本无法通过美国销售收回的药物[145] - 获孤儿药指定的药物首个获批后，FDA7年内不得批准其他相同药物用于相同适应症的申请[146] - 欧盟孤儿药获批适应症可享受长达10年市场独占期[147] - 集中程序下EMA评估MAA的最长时间为210天，特殊情况下可在不超过150天内加速审查[172] - 分散审批程序中，参考成员国需在收到有效申请后120天内准备评估草案及相关材料，各相关成员国需在收到评估报告后90天内决定是否批准[179] 政策与法规影响 - 特朗普政府2021财年预算提案包含1350亿美元用于支持降低药品价格等立法提案[151] - 欧洲及其他外国国家药品商业化依赖政府报销，谈判报销率会延迟商业化且报销率低于美国[152] - ACA将大多数品牌处方药和生物制品的最低基本医疗补助回扣从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%[155] - ACA要求品牌药和生物制品制造商为医保D部分患者在保险缺口提供50%的折扣[155] - 自2017年1月20日起，特朗普签署两项行政命令，旨在延迟ACA某些条款的实施或规避其部分要求[155] - 2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需向第三方支付超过120亿美元的ACA风险走廊款项[156] - 2013 - 2027财年，医疗保险向供应商的付款每年削减2%[157] - 2013年1月，奥巴马签署法案，将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[157] - 自2019年1月1日起，取消不遵守ACA个人强制医保规定的处罚[157] - 自2020年1月1日起，永久取消ACA规定的“凯迪拉克”税和医疗器械税[157] - 自2021年1月1日起，取消健康保险公司税[157] - 法国于2013年实施类似《医师付款阳光法案》的法律[167] - 欧洲数据独占期为自首次授权之日起8年，另有2年市场独占期，若在8年内获重大新适应症营销授权可额外获得1年[176] - GDPR于2018年5月25日生效，轻微违规罚款最高达1000万欧元或全球年营业额的2%，严重违规罚款最高达2000万欧元或全球年营业额的4%[180][182] 专利情况 - 截至2020年3月5日，公司拥有与奈索利卡福相关的2项美国已授权专利、3项美国专利申请等，专利预计2035 - 2040年到期 [100] - 截至2020年3月5日，公司拥有与波塞纳卡福等新校正剂相关的1项美国已授权专利、1项美国专利申请等，专利预计2036 - 2038年到期 [101] 生产与商业化情况 - 公司依靠第三方进行产品候选药物生产，已与四家供应商达成制造和供应协议 [95][96] - 公司拥有三种药物全球独家商业权，将针对关键处方医生和患者权益组织制定商业化策略 [84] 竞争情况 - 公司CF治疗潜在竞争对手众多，Vertex部分药物是唯一获批治疗CF根本病因的药物 [98] 机构认可情况 - 美国TDN和欧洲CTN认可公司三联疗法的方案，并给予“高度战略契合”评分[30] - 美国TDN有92个CF中心，欧洲CTN可提供15个国家43个CF中心参与研究，公司多项研究协议获其认可 [87][88] 监管指定情况 - 2017 - 2019年，FDA授予波塞纳卡福快速通道指定、奈索利卡福突破性疗法指定和孤儿药指定，欧盟授予奈索利卡福孤儿药指定 [90][91][92]