候选药物临床开发情况 - 公司有4个双特异性候选药物处于临床开发阶段，还有多种双特异性和三特异性候选药物处于临床前开发阶段[17] - 2019年10月，公司报告了9名接受zenocutuzumab治疗的NRG1基因融合癌症患者的情况[16] - 公司预计在2020年底的医学会议上公布1/2期NRG1融合阳性实体瘤试验eNRGy的数据[16] - 2019年7月，公司修改了MCLA - 117试验方案以探索更高剂量，预计在2020年上半年的医学会议上公布中期数据[16] - MCLA - 128针对转移性乳腺癌的2期试验结果预计在2020年公布，针对NRG1实体瘤的更新预计在2020年底左右[17] - MCLA - 117针对急性髓系白血病的初始数据预计在2020年上半年公布[17] - MCLA - 158和MCLA - 145的1期试验正在进行中[17] - MCLA - 129正在进行IND启用研究，用于潜在的1期试验治疗实体瘤[17] - ONO - 4685针对自身免疫性疾病的1期试验正在进行中[17] - 公司目前有4种双特异性抗体候选药物处于临床开发阶段[32] - 公司正在进行zenocutuzumab的1/2期单药临床试验、MCLA - 117的1期临床试验、MCLA - 158的1期临床试验、MCLA - 145的1期临床试验等[174] - 2015年2月公司在欧洲启动最先进抗体候选药物zenocutuzumab治疗多种实体瘤的1/2期临床试验[210] - 2018年1月公司在欧洲和美国启动探索zenocutuzumab联合其他药物治疗转移性乳腺癌的2期临床试验[210] - 2016年5月公司在欧洲启动双特异性抗体MCLA - 117的1期临床试验[210] - 2018年5月公司在欧洲启动双特异性抗体MCLA - 158治疗实体瘤的1期临床试验[210] - 2019年5月公司在美国启动与Incyte合作开发的双特异性抗体MCLA - 145的1期临床试验[210] 候选药物治疗效果及相关数据 - 截至2019年1月，zenocutuzumab单药治疗已在117名患者中评估，3级和4级不良事件发生率分别为37%和3%，疑似药物相关3级不良事件发生率约为4%，无疑似药物相关4级不良事件，1名患者出现5级超敏反应[39] - 截至2019年10月27日，9名NRG1融合癌症患者接受zenocutuzumab治疗，6名可评估[40] - 2019年10月27日报告的2名胰腺导管腺癌患者中，1名肿瘤直径缩小54%，另1名缩小25%[42][43] - 2019年10月29日，上述2名胰腺导管腺癌患者均持续治疗超7个月[43] - 接受治疗的3名NRG1融合癌症患者均出现肿瘤缩小、症状改善且疗效持久[41] - 2019年10月27日MSKCC报告的第三名NSCLC患者，肿瘤直径缩小41%，脑转移情况改善[44] - MCLA - 117可结合CD3和CLEC12A，CLEC12A在约90 - 95%的AML病例中表达[51] - MCLA - 117在临床前研究中使T细胞扩增超60倍，AML肿瘤细胞杀伤增加超90%[53] - MCLA - 117的1期AML试验将评估最多50名复发/难治性AML患者[54] - 据估计，约50%的结直肠癌存在RAS突变，MCLA - 158可靶向相关癌症干细胞[57] - MCLA - 158在临床前研究中对肿瘤类器官的活性比正常结肠类器官高100倍以上[58] 公司技术平台情况 - 公司已发现超10000种独特的共同轻链抗体，针对超30种不同抗原[26] - 公司Biclonics®在稳定细胞系中双特异性抗体形成率超90%，纯化后纯度超98%[28] - 公司评估了多达1800种不同的三特异性抗体，以确定具有理想特性的组合[31] - 公司将利用Biclonics®和TriclonicsTM技术平台识别更多抗体候选物并推进临床开发[70] - 公司Biclonics®技术平台依赖第三方提供生物材料和生产临床和商业产品，已与多家CMO签订临床制造合同[87] - 公司的Biclonics®和TriclonicsTM技术平台是未经证实的新方法，可能导致监管审查时间延长、开发成本增加[184] - 公司的Biclonics®和TriclonicsTM技术平台依赖第三方提供生物材料，供应中断会对业务产生不利影响[185] 公司合作情况 - 公司与Incyte、Simcere、Betta和ONO等开展合作开发双特异性抗体候选药物[17] - 公司与Incyte的合作涵盖最多11个独立项目，MCLA - 145公司保留美国开发和商业化权，Incyte拥有其他地区权[72] - 若公司行使特定项目共同资助选项，将负责35%的相关未来全球开发成本[73] - 公司与Betta合作开发MCLA - 129，Betta负责中国临床开发和商业化，公司保留其他地区权利[67] - 2017年1月公司与Incyte合作协议生效，Incyte支付1.2亿美元前期不可退还费用，非商业化或共同开发项目公司最多可获1亿美元开发和监管里程碑金、2.5亿美元商业化里程碑金及6% - 10%全球净销售额分层特许权使用费；共同开发项目公司在美国获50%利润分成或承担50%亏损，美国以外获6% - 10%净销售额分层特许权使用费[75] - 2017年1月公司向Incyte发行并出售320万股普通股，总购买价8000万美元[77] - 2014年4月公司与ONO达成协议，ONO支付100万欧元不可退还前期费用，公司最多可获5700万欧元里程碑付款，已获270万欧元；商业化产品公司可获中个位数净销售额特许权使用费[79] - 2018年3月公司与ONO签订第二份协议，ONO支付70万欧元前期不可退还费用，公司最多可获5700万欧元里程碑付款，已获370万欧元；商业化产品公司可获中个位数净销售额特许权使用费[81] - 2018年1月公司与Simcere达成协议，授予其在中国开发和商业化三种双特异性抗体的独家许可，公司已获一笔未披露的里程碑付款，双方可获分层特许权使用费[83][84] - 2018年12月公司与Betta达成协议，授予其在中国开发和商业化MCLA - 129的独家许可，双方分担制造技术转移成本，可获里程碑付款和分层特许权使用费[85][86] 专利情况 - 公司双特异性抗体候选药物zenocutuzumab专利组合有1个PCT申请，2015年2月27日提交，美欧等16个国家申请待决，预计不早于2035年2月27日到期；另有4个PCT专利申请涉及zenocutuzumab使用方法[95] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 117专利组合有1个2013年9月27日提交的PCT申请，美欧等15个国家申请待决，预计不早于2033年9月27日到期；2016年7月8日提交的第2个PCT申请已进入美欧等13个国家国家阶段，预计不早于2036年7月到期；还有2个PCT专利申请分别预计不早于2038年11月11日和2039年12月20日到期[95] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 158专利组合有1个2016年10月21日提交的PCT申请，美欧等14个国家申请待决，不早于2036年10月21日到期[95] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 145专利组合有1个2017年9月22日提交的PCT申请，美欧等19个国家申请待决，不早于2037年9月到期[95] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 129专利组合有1个2018年8月9日提交的PCT申请，台湾申请待决，不早于2038年8月到期[95] - MeMo®小鼠专利组合有3个美国授权专利、9个美国待决申请、1个欧洲授权专利、5个欧洲待决申请、13个外国授权专利和13个外国待决申请，预计不早于2029年6月29日到期[95] - Spleen to Screen®技术专利组合有2个美国授权专利、1个美国待决申请、1个欧洲授权专利（已被撤销并上诉）、1个欧洲待决申请、2个外国授权专利和3个外国待决申请，预计不早于2032年9月26日到期[95] - 重组生产抗体混合物专利组合有6个美国授权专利、3个美国待决申请、2个欧洲授权专利、16个外国授权专利和4个外国待决申请，预计不早于2023年7月到期[95] - 重链高效二聚化促进Biclonics®和抗体混合物高效生产相关专利组合有2个2013年4月19日提交的PCT申请，产生6个美国授权专利、1个美国待决申请、2个欧洲授权专利、2个欧洲待决申请、14个外国授权专利和23个外国待决申请，预计不早于2033年4月到期[101] - 三特异性抗体技术专利组合有1个2019年3月29日提交的PCT申请，不早于2039年3月到期[101] 监管法规情况 - FDA审查90%的标准生物制品许可申请（BLA）需在提交日期起10个月内完成，90%的优先BLA需在6个月内完成[116] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，或治疗患者超20万但研发和营销成本无法从美国销售收回的药物[117] - 获首个FDA孤儿药适应症批准的产品，可获7年孤儿药排他权[118] - 产品获FDA营销批准后，批准范围可能受限，还可能需进行上市后临床试验[115] - 符合条件的生物制品可申请快速通道、优先审评和突破性疗法认定以加速审批[119][120][121] - 产品获批后需持续投入资源确保符合法规要求，违规可能面临制裁[123][124] - 美国专利可根据Hatch - Waxman修正案申请最长5年的专利期限延长，但总期限自产品批准日起不超14年[126] - 生物仿制药申请需在参照产品获FDA许可4年后提交，获批需在12年后生效[129] - 产品获批后，生产工艺或设施变更通常需FDA预先批准[125] - 产品若获儿科市场排他权，可在现有排他期和专利期限基础上增加6个月[130] - 欧盟新化学实体获营销授权后可享8年数据独占期和2年市场独占期，孤儿药可享10年市场独占期，孤儿药开展儿科研究可额外获2年市场独占期[142] - 欧盟孤儿药指定标准为针对危及生命或慢性衰弱病症，患病人数不超万分之五或无孤儿身份无足够回报，且无满意诊疗方法或产品有显著益处[143] - 欧盟孤儿药10年市场独占期可能减至6年，若第5年末产品不再符合孤儿药指定标准[144] - 美国联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销项目物品或服务给予报酬，多数州也有类似法律[148] - 美国联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，违反会导致高额罚款和三倍赔偿，许多州有类似法规[149] - 《平价医疗法案》自2022年起对受涵盖制造商规定了新的年度报告要求，未及时准确完整提交信息可能导致民事罚款[151] - 受涵盖制造商需在每个日历年的第90天前提交报告[151] - 公司产品在美国开展临床试验或营销前需获FDA批准，在其他国家需获当地监管机构批准[132][140] - 公司若不遵守国外监管要求，可能面临罚款、吊销批准、召回产品等处罚[145] - 公司若违反相关法律或法规，可能面临最高2000万欧元或全球营业额4%的罚款和制裁[159] 公司人员情况 - 截至2020年1月31日，公司有87名全职员工和45名兼职员工，其中58人拥有医学博士或博士学位[169] - 89名员工主要从事研发活动，43名员工主要从事一般和行政活动[169] 公司财务及运营情况 - 公司在2019年和2018年分别产生净亏损5520万美元和2830万美元，截至2019年12月31日累计亏损3.146亿美元[173] - 公司预计现有现金、现金等价物和投资到2022年可支持运营，但该估计可能有误[179] - 公司运营主要通过公开发行和私募普通股以及与Incyte的合作和许可协议融资[174] - 公司要实现盈利需完成双特异性抗体候选药物的临床前测试和临床试验等一系列活动，但目前大多处于初步阶段[175] - 公司计划在美国和欧盟以及可能的其他外国国家寻求抗体候选药物的监管批准以实现商业化[183] - 公司目前未从产品销售中获得任何收入，未来几年也可能无法产生特许权使用费和产品收入[180] - 公司自2003年成立以来投入大量资源开发抗体候选药物等，但尚未完成任何抗体候选药物的临床试验，也未证明有能力完成2期、3期或其他关键临床试验等[188] - 公司预计在产生大量产品收入前，通过股权或债务融资、现有合作的预付款和里程碑付款等满足现金需求，若通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，现有股东权益将被稀释，且可能导致普通股市场价格下跌[189] - 公司业务受国际运营相关风险影响，包括汇率波动、欧元可能被弃用等，目前无汇率对冲安排[193][194] - 英国于2020年1月31日正式脱欧，给全球经济和金融市场带来不确定性，可能影响公司财务状况和经营成果，还导致EMA从英国迁至荷兰，造成监管框架的破坏[199][200][201] 临床试验风险情况 - 公司所有抗体候选药物处于临床前或早期临床开发阶段，临床试验可能延长或延迟，导致无法及时或根本无法商业化[202] - 为获得抗体候选药物的监管批准，需通过广泛的临床前研究和临床试验证明其安全性和有效性，但临床测试昂贵且结果不确定，未来临床试验结果可能不成功[203] - 公司尚未完成任何抗体候选药物批准所需的临床试验，正在进行的临床试验可能会延迟，计划的临床试验也不确定能否按时开始、完成等[204] - 临床试验可能因多种原因延迟、暂停或终止，如与CRO和试验地点未达成协议、招募患者延迟、确定剂量和时间表困难等[205] - 临床试验若被公司、机构伦理委员会、数据审查委员会、FDA等监管机构暂停或终止，会导致公司抗体候选药物商业化前景受损、产品收入延迟、成本增加等[206] - 导致临床试验延迟或终止的因素可能最终导致公司抗体候选药物无法获得监管批准[207] - 公司依赖CRO和临床试验站点进行临床试验，若其表现不佳，公司可能面临成本增加和项目延迟[208] - 公司公布的临床试验中期和初步“顶线”数据可能会因更多患者数据的获得而改变，应谨慎看待[209] - 公司抗体候选药物可能存在严重不良副作用，会导致