ZORYVE产品研发与获批情况 - 公司于2022年8月推出ZORYVE 0.3%乳膏用于治疗12岁及以上斑块状银屑病，2023年10月获批将适用年龄扩大至6岁，正与FDA合作进一步扩大至2岁[29] - 2023年12月ZORYVE 0.3%外用泡沫获批用于治疗9岁及以上脂溢性皮炎，2024年1月在美国上市，10月获加拿大批准，12月在加拿大上市[29] - 2024年7月ZORYVE 0.15%乳膏获批用于治疗6岁及以上成人和儿科患者的轻至中度特应性皮炎[29] - 2024年12月公司提交ZORYVE 0.05%乳膏用于2至5岁儿童轻至中度特应性皮炎的补充新药申请[29] - 公司于2022年8月商业推出0.3%的ZORYVE乳膏用于治疗12岁及以上斑块状银屑病患者，2023年10月获批将适用年龄扩大至6至11岁，目标是在获得更多临床数据后将适用年龄降至2岁[47][67] - 公司于2024年7月商业推出0.15%的外用ZORYVE乳膏，用于治疗6岁及以上轻度至中度特应性皮炎患者，已开发出0.05%低剂量浓度的产品，并于2024年12月提交补充新药申请(sNDA)[48] - 2023年12月公司ZORYVE泡沫剂获FDA批准用于治疗9岁及以上脂溢性皮炎患者，2024年1月底上市[94] ZORYVE产品临床研究数据 - 在关键的3期ARRECTOR研究中，第8周时，66%使用ZORYVE泡沫治疗的个体达到头皮IGA成功的共同主要疗效终点，46%的患者达到身体IGA成功的共同主要疗效终点[31] - 长期安全研究中332名受试者里73.5%完成52周开放标签治疗，仅3.9%因不良事件、不到1%因缺乏疗效停药[73] - 长期安全研究中57.1%（n=185）使用ZORYVE乳膏的患者在研究中任何时间达到IGA评分为清除或几乎清除[73] - INTEGUMENT - 1中32.0%使用ZORYVE乳膏0.15%的个体达到IGA成功，INTEGUMENT - 2中为28.9%[76] - INTEGUMENT - 1中43.2%使用ZORYVE乳膏0.15%的个体在第4周达到EASI - 75，INTEGUMENT - 2中为42.0%[76] - INTEGUMENT - PED试验中25.4%使用ZORYVE乳膏0.05%的患者达到IGA成功，高于使用赋形剂的10.7%[80] - INTEGUMENT - PED试验中39.4%使用ZORYVE乳膏0.05%的患者在第4周达到EASI 75，高于使用赋形剂的20.6%[81] - INTEGUMENT - OLE研究中241名受试者（36.7%）经历任何治疗突发不良事件，31名（4.7%）经历与治疗相关的治疗突发不良事件[87] - INTEGUMENT - OLE研究中46.1%和51.0%使用ZORYVE乳膏0.15%的患者在第28周和56周达到IGA成功[88] - INTEGUMENT - OLE研究中61.5%和66.2%使用ZORYVE乳膏0.15%的患者在第28周和56周达到EASI - 75[88] - INTEGUMENT - OLE研究中71.9%从INTEGUMENT - PED中ZORYVE乳膏0.05%治疗组转入的参与者在56周后达到EASI 75[89] - 关键3期研究中，80%使用ZORYVE泡沫剂治疗的患者在第8周达到IGA成功主要疗效终点，超50%患者在第8周IGA评分为清除[94] - STRATUM 3期研究中，79.5%使用ZORYVE泡沫剂的患者在第8周达到IGA成功，50.6%患者IGA评分为清除[106] - ARRECTOR 3期研究中，67.3%使用ZORYVE泡沫剂的患者在第8周达到头皮IGA成功，46.5%患者达到身体IGA成功[110] - ARRECTOR研究中，89.0%使用ZORYVE泡沫剂的患者完成了全部8周治疗，2.5%患者因不良事件停药[111] - ZORYVE泡沫剂治疗脂溢性皮炎患者首次用药48小时后瘙痒改善28%，而使用对照剂的患者为13%[106] 其他产品研发进展 - 公司完成ARQ - 255治疗斑秃的1b期研究入组，预计2025年上半年获得数据[33] - 公司计划在2025年提交ARQ - 234的研究性新药申请[34] - 2022年9月公司收购Ducentis及其主要资产DS - 234（现ARQ - 234）[113] - ARQ - 234数据在关键指标上表现良好，公司计划在特应性皮炎中开发该药物，目标是2025年提交IND申请[115] - 斑秃影响约1/500成年人，公司开发ARQ - 255治疗斑秃，预计2025年上半年公布1b期研究数据[118][122] - ARQ - 255的1b期研究使用3%的ARQ - 255外用混悬剂[122] - 公司开发ARQ - 252用于慢性手部湿疹和白癜风治疗，2021年5月其1/2b期研究未达主要终点[124][125] 市场与患者情况 - 公司估计美国有大约1700万患者使用外用疗法治疗斑块状银屑病、脂溢性皮炎和特应性皮炎，其中皮肤科诊所约840万，非皮肤科约860万[37] - 皮肤科诊所治疗的患者中，约370万由医疗保险或医疗补助覆盖，约470万由私人保险公司覆盖[37] - 银屑病约占美国人口的3%，即约900万患者，其中约90%为斑块状银屑病[51] - 约40%的斑块状银屑病患者头皮有斑块，约15%的患者间擦部位有斑块，约10%的患者面部有斑块，三分之一的患者肘部和膝盖有斑块[51] - 约75%的银屑病患者患有轻度至中度疾病，25%的患者患有中度至重度疾病，斑块状银屑病患者患抑郁症的几率比普通人群高50%[52] - 美国不到20%的中度至重度银屑病患者（相当于所有银屑病患者的6%）接受生物制剂治疗[58] - 非生物系统性疗法在全球约占患者的8%，在美国约占患者的11%[59] - 特应性皮炎在美国影响约2600万人，在过去二十年中儿童患病率从8%稳步上升到12%[60] - 美国不到5%的特应性皮炎患者接受生物制剂治疗[66] - 脂溢性皮炎在美国估计影响超1000万人[96] - 多达三分之一的重度脂溢性皮炎患者和较小比例的轻中度患者对当前治疗反应不足[99] - 湿疹在美国影响人数达3000万，手部湿疹患病率达2.5% [126][127] - 高达40%的重度汗疱疹型手部湿疹患者对现有治疗反应不足[129] 产品推广与合作 - 2024年7月公司与Kowa Pharmaceuticals达成共同推广协议，Kowa将在美国向初级保健医生和儿科医生独家推广ZORYVE，推广于9月下旬开始[32] - 2024年7月，公司与Kowa Pharmaceuticals, Inc.达成共同推广协议，Kowa将利用其初级保健销售团队在美国向初级保健医生和儿科医生独家营销和推广ZORYVE，推广于2024年9月下旬开始，协议至少持续到2029年7月，Kowa从归因于其的净销售额中获得佣金[148] - 2024年2月27日，公司与Sato Pharmaceutical Co., Ltd.达成许可协议，授予其在日本开发、开展医学事务活动、制造、商业化等罗氟司特制剂的独家许可，公司收到2500万美元的预付款，可能获得最高1000万美元的监管里程碑额外付款和最高3000万美元的销售里程碑额外付款，还将获得低两位数至中十几位数百分比的特许权使用费[152] - 2023年8月，公司与Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd.达成许可和合作协议，授予其在大中华区和东南亚开发、开展医学事务活动、制造、商业化ZORYVE乳膏和泡沫的独家许可，公司2023年9月收到净付款2700万美元（3000万美元预付款减去300万美元中国预扣税），2024年3月和12月分别收到300万美元和200万美元与开发和监管里程碑相关的付款，可能获得最高1900万美元的开发和监管里程碑额外付款和最高4030万美元的销售里程碑额外付款，还将获得低两位数至高十几位数百分比的特许权使用费[156] - 2018年7月，公司与阿斯利康达成独家许可协议，获得全球独家许可，可研究、开发、制造、商业化含罗氟司特的外用产品及相关递送系统，公司负责在皮肤科领域的开发、监管和商业化活动，并将在美、意、西、德、英、法、中、日使用商业上合理的努力开发、获得和维持监管批准并商业化[160] 专利情况 - 截至2025年2月25日，公司拥有或独家授权32项已发布的美国专利和58项已发布的外国专利，31项待决的美国专利申请和200项待决的外国专利申请[143] - 截至2025年2月25日，公司拥有20项已发布的美国专利、3项已发布的澳大利亚专利等多种已发布外国专利，以及19项待决的美国专利申请和76项待决的外国申请与罗氟司特乳膏和/或泡沫有关，其中12项美国专利列于罗氟司特0.15%和0.3%乳膏产品的FDA橙皮书中，13项列于罗氟司特0.3%泡沫产品的橙皮书专利中[143] - 公司从阿斯利康获得的涵盖罗氟司特的物质组成的已发布美国专利于2020年1月27日到期，口服罗氟司特的数据独占权于2021年1月23日到期，与罗氟司特乳膏和泡沫有关的已发布美国专利不早于2037年6月到期，罗氟司特泡沫治疗脂溢性皮炎的治疗方法专利2041年到期[143] - 截至2025年2月25日，公司从恒瑞获得六项已发布的美国专利、五项已发布的日本专利和五项已发布的欧盟专利与伊伐替尼有关，这些专利和专利申请涉及伊伐替尼化合物及其硫酸氢盐和结晶形式等，相关已发布专利和待决申请若获批，不早于2032年12月到期[148] - 截至2025年2月25日，公司拥有一项已发布的美国专利、一项已发布的澳大利亚专利等多种已发布专利，以及3项待决的美国申请和37项待决的外国申请与ARQ - 234和其他CD200突变蛋白有关[148] 合作协议条款 - 公司与阿斯利康的合作中，前期支付100万美元现金并发行价值300万美元的B系列可转换优先股，2019年8月支付200万美元里程碑款项，ZORYVE乳膏获批支付750万美元，全球净销售额达1亿美元时支付500万美元，达2.5亿美元时将再支付1000万美元，还将支付低至个位数百分比的特许权使用费[161] - 若与阿斯利康的协议终止（除公司因阿斯利康重大违约等情况），公司需支付500万美元或获批后3年阿斯利康许可产品净销售额的3%（取较高值）作为终止费[163] - 公司与阿斯利康的协议持续至所有特许权义务到期，除非因特定违约、无效专利权利行动、永久停止开发等情况提前终止[163] - 公司与江苏恒瑞医药的合作中，前期支付40万美元，行使独家选择权时支付150万美元，达成特定临床开发和监管批准里程碑将支付最高2050万美元，基于特定年度净销售额达成销售里程碑将支付最高2亿美元，还将支付中个位数到接近两位数百分比的特许权使用费[167] - 公司需向恒瑞支付一定比例（从低30%到接近两位数）的非特许权分许可收入，该比例随许可产品开发阶段推进而降低[167] - 公司与恒瑞的协议持续至支付特许权义务到期，可因对方重大违约、破产事件或公司出于便利提前90天书面通知并善意协商后终止[169] - 2022年6月，公司与恒瑞及其子公司签订附函协议，在特定情况下将恒瑞许可协议的某些权利和义务扩展至子公司[170] 药品开发与审批流程 - 美国药品开发通常需经过非临床实验室和动物测试、提交IND、开展充分且良好控制的临床试验、提交NDA等多个步骤，满足FDA上市前批准要求通常需多年[174][175] - 支持NDA营销批准的临床试验通常分三个阶段，有时可能重叠或合并，部分情况下获批后可能需进行4期研究[179][181] - 药品开发过程中，需同步完成额外动物研究、完善药物化学和物理特性信息、确定符合cGMP要求的商业生产工艺等工作[182] - FDA收到新药申请（NDA）后60天内决定是否受理，受理后对新分子实体（NME）药物标准审评目标为10个月，非NME药物自收到申请起10个月完成标准审评，优先审评可从10个月减至6个月[184] - 若NDA重新提交且缺陷解决，FDA承诺根据信息类型在2个月或6个月内审评[188] - 《儿童最佳药品法案》规定，若公司响应FDA书面要求开展儿童临床试验，NDA持有者可获6个月排他期延长[191] - 新分子实体NDA获优先审评指定后，FDA目标是在60天受理日期后的6个月内对营销申请采取行动[195] - 罕见病药物定义为美国患者群体少于20万，或患者群体超20万但开发和供应成本无法从美国销售收回[199] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA针对特定活性成分治疗指定疾病的批准，可享7年孤儿产品排他权[200] - 新药申请类型包括505(b)(1)NDA、505(b)(2)NDA和505(j)ANDA，ANDA一般无需非临床和临床数据来证明安全性和有效性[207] - 申请NDA需向FDA列出涵盖产品的专利，获批后专利会公布在橙皮书中，可被竞争对手引用[208] - 提交ANDA或505(b)(2)NDA时需对橙皮书中已获批产品的专利进行认证，不挑战专利则申请要等专利过期才获批[209] - 新产品不侵权或专利无效的认证为Paragraph IV认证，提交后NDA和专利持有者可发起诉讼，触发30个月的审批暂停[210][212] - 含新化学实体的NDA获批后可获5年非专利数据独占期，4年后含专利无效或不侵权认证的申请可提交[213] - 特定批准条件或产品变更的NDA获批后可获3年非专利独占期，保护新药物批准条件下的ANDA和505(b)(2)NDA审批[214] 监管与合规要求 - 公司制造或分销经FDA批准的药物需持续遵守记录保存、不良事件报告等规定，还有年度计划费用要求[202] - 若产品获批后未遵守监管要求或出现问题，FDA可撤回批准，可能导致产品限制、召回等后果[204][205] - 公司只能宣传FDA批准的安全和有效性声明，违反推广标签外用途规定会面临不良宣传、罚款等处罚[206] - 公司可分享与FDA批准