RAS(ON)抑制剂管线推进情况 - 公司正在推进RAS(ON)抑制剂的深度管线，包括daraxonrasib、elironrasib、zoldonrasib等临床阶段候选药物，还计划推进RMC - 5127进入临床开发[25] - 公司预计2025年将RMC - 5127推进到临床就绪阶段，并于2026年启动其首次人体剂量递增临床试验[44] daraxonrasib临床试验进展 - daraxonrasib的全球随机3期注册试验RASolute 302正在进行，患者按1:1比例随机接受300mg/日daraxonrasib或化疗，预计2025年基本完成入组，2026年有临床结果读出[27] - 公司预计2025年下半年启动daraxonrasib用于一线转移性PDAC的全球随机3期单药治疗研究和用于可切除PDAC辅助治疗的全球随机3期单药治疗研究[29] - 2024年12月2日，公司报告daraxonrasib在RAS - 突变PDAC和NSCLC患者中的临床安全性、耐受性和活性数据，显示其耐受性良好且有抗肿瘤活性[30][31] - 2024年12月2日，公司披露daraxonrasib与pembrolizumab、elironrasib组合的临床安全性、耐受性和活性数据，显示组合耐受性良好[33][34] daraxonrasib治疗PDAC数据 - 截至2024年7月23日，接受daraxonrasib治疗的KRAS G12X突变PDAC患者在二线治疗中的中位PFS为8.5个月（95%CI：5.3 - 11.7个月），中位OS为14.5个月（95%CI：8.8个月，NE）[57] - 截至2024年7月23日，76例每日接受300mg daraxonrasib治疗的PDAC患者中，任何级别TRAE发生率为96%（73例），≥3级为34%（26例）[61] - 截至2024年7月23日，至少在数据截止日期前14周接受首剂daraxonrasib治疗的KRAS G12X突变患者ORR为36%（8/22），G12X、G13X或Q61X突变患者为27%（10/37）[63] - 截至2024年7月23日，每日300mg daraxonrasib治疗的二线转移性PDAC患者中，KRAS G12X突变患者中位PFS为8.8个月（95%CI：8.5，NE），G12X、G13X或Q61X突变患者为8.5个月（95%CI：5.9，NE）[69] - 截至2024年7月23日，每日300mg daraxonrasib治疗的二线转移性PDAC患者中，KRAS G12X突变患者中位OS不可估计（95%CI：NE，NE），G12X、G13X或Q61X突变患者也不可估计（95%CI：8.5个月，NE）[73] - 截至2024年7月23日，每日300mg daraxonrasib治疗的二线转移性PDAC患者中，KRAS G12X突变患者6个月OS率为100%（95%CI：100%，100%），G12X、G13X或Q61X突变患者为97%（95%CI：79%，100%）[73] - daraxonrasib治疗PDAC患者的中位治疗持续时间为5.2个月[62] - daraxonrasib治疗PDAC患者的平均剂量强度为89%[61] daraxonrasib治疗NSCLC数据 - RMC - 6236 - 001研究中，截至2024年9月30日，124名NSCLC患者接受120mg至300mg每日剂量治疗评估安全性和耐受性，120mg至220mg每日剂量总体耐受性良好，300mg每日剂量TRAE发生率增加，出现1例4级TRAE（肺炎），无5级TRAE[79] - 120mg至300mg每日剂量治疗NSCLC患者中，任何级别的TRAE发生率为98%（121/124），≥3级为27%（33/124）；120 - 220mg剂量组分别为97%（71/73）和16%（12/73）；300mg剂量组分别为98%（50/51）和41%（21/51）[80] - 接受120mg至220mg每日剂量治疗的NSCLC患者，中位治疗持续时间为5.5个月，剂量中断的中位累积持续时间为8.5天[79] - 符合条件的NSCLC患者中，接受RMC - 6236至少14周且在数据截止日期前的患者客观缓解率（ORR）为38%（15/40）[83] - 有缓解的患者中，65%的首次缓解发生在daraxonrasib治疗的2个月内[88] - 截至2024年9月30日，NSCLC疗效可评估患者的中位无进展生存期（PFS）为9.8个月（95% CI：6.0，12.3）[91] - 截至2024年9月30日，NSCLC疗效可评估患者的中位总生存期（OS）为17.7个月（95% CI：13.7，NE）[95] daraxonrasib联合治疗情况 - RMC - LUNG - 101研究中，截至2024年10月28日，20例既往治疗患者接受daraxonrasib 200mg每日与pembrolizumab标准剂量联合治疗总体耐受性良好，2例（10%）出现1级AST升高，1例（5%）出现2级AST升高，1例（5%）出现1级ALT升高，1例（5%）出现3级ALT升高[102] - RMC - 6291 - 101研究中，截至2024年10月28日，74例晚期RAS G12C突变实体瘤患者接受daraxonrasib与elironrasib联合治疗评估安全性和耐受性，总体耐受性良好，出现1例4级TRAE（低钾血症）伴3级腹泻，无5级TRAE[104][105] - RMC - 6291 - 101研究中，所有剂量水平患者（N = 74）中任何治疗相关不良事件（TRAE）发生率为77%（57例），导致剂量中断的TRAE发生率为30%（22例），导致剂量减少的TRAE发生率为10%（7例），导致治疗终止的TRAE发生率为3%（2例）[106] - 治疗中位持续时间为2.3个月，elironrasib和daraxonrasib的平均剂量强度分别为95%和92%[108] - RMC - 6291 - 101研究中，至少在数据截止日期（2024年10月28日）前8周接受首剂研究药物的结直肠癌（CRC）患者，客观缓解率（ORR）为25%（12例中的3例），疾病控制率（DCR）为92%（12例中的11例）[109] daraxonrasib治疗CRC数据 - RMC - 6236 - 001研究中，截至2024年9月30日，300mg/天daraxonrasib单药治疗CRC患者的ORR为9%（22例中的2例）[109] elironrasib相关情况 - 2023年10月13日，公司报告elironrasib正在进行的首次人体研究的中期初步安全性和抗肿瘤数据，显示其与KRAS(OFF) G12C抑制剂有临床意义上的差异[37] - RMC - 6291 - 001研究中，截至2024年10月28日，200mg/次、每日两次elironrasib单药治疗既往接受过KRAS(OFF) G12C抑制剂治疗的CRC患者的ORR为0%（6例中的0例）[109] - 截至2024年10月28日，RMC - LUNG - 101 1b期临床研究中，15例患者使用200mg/次、每日两次elironrasib联合200mg/次、每三周一次pembrolizumab治疗，1例患者出现1级AST升高（7%），1例患者出现1级ALT升高（7%），无2级或更高等级的AST或ALT升高[119] zoldonrasib相关情况 - 2024年10月25日，公司报告zoldonrasib首次人体单药治疗研究的初步临床安全性、耐受性和活性数据，支持其单药和联合治疗开发[41] - Zoldonrasib（RMC - 9805）单药剂量递增1/1b期试验RMC - 9805 - 001正在进行，已确定胰腺癌（PDAC）的2期推荐剂量为1200mg/天[121] - 截至2024年9月2日，RMC - 9805 - 001研究中，179例接受zoldonrasib治疗的患者中，任何等级TRAE导致剂量减少的患者约占3%，无TRAE导致治疗终止，无4级或5级治疗相关不良事件（AE）或严重不良事件（SAE）报告[123] - 截至2024年9月2日，接受1200mg/天zoldonrasib治疗的99例患者中，任何等级TRAE导致剂量减少的患者约占4%，无TRAE导致治疗终止，无4级或5级治疗相关AE或SAE报告[127] - 截至2024年9月2日，接受1200mg/天zoldonrasib治疗、至少在数据截止日期前14周接受首剂药物的二线或更后线（2L +）PDAC患者，ORR为30%，DCR为80%[129] - 接受zoldonrasib治疗有响应的患者中，55%首次响应发生在治疗2个月后[132] RAS伴侣抑制剂情况 - 公司开发了RAS伴侣抑制剂，如RMC - 4630、RMC - 5552、RMC - 5845，其进一步临床开发取决于公司对产品组合优先级的持续评估[47] 公司目标与市场情况 - 公司目标是通过发现、开发和提供创新靶向药物，彻底改变RAS成瘾性癌症患者的治疗[49] - 美国每年约有超20万例RAS突变癌症诊断，其中NSCLC约6万例（约占30%）、CRC约7.5万例（约占50%）、PDAC约5.6万例（超90%）[52] 公司业务运营情况 - 公司打算保留候选产品开发和商业化权利，若获批将自行或与合作者在美国等地区商业化[134] - 公司依赖合同制造组织进行药物生产，目前所有制造业务外包给第三方制造商[135] 公司竞争情况 - 生物技术和制药行业竞争激烈，公司面临来自多方的竞争[138] - 有多个针对KRAS不同突变体的临床开发项目，是公司潜在竞争[141] 公司产品专利情况 - 多数国家专利期限一般为自非临时专利申请最早提交日起20年，美国获批药物专利可延长最多5年[146] - 公司RAS三复合物抑制剂相关专利预计2031 - 2044年到期，RAS伴随抑制剂相关专利预计2035 - 2043年到期[149][151] 美国药品监管法规 - 美国产品上市需经临床前和临床研究、提交新药申请等多步骤，获FDA批准[154][155] - 未遵守FDA等法规要求，公司可能面临多种行政或司法制裁[153] - 新药临床试验分3 - 4期，1期评估安全性等，2期评估耐受性等，3期扩大患者群体评估有效性等，4期为获批后研究[159,164,160] - 提交新药申请（NDA）需向FDA支付高额申请用户费，除非获得豁免[163] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评需10 - 12个月，优先审评需6 - 8个月[166] - 符合条件的产品可申请快速通道、突破性疗法等加速开发和审评项目，优先审评目标是在受理60天后6个月内采取行动[173,175,176] - 产品获加速批准需证明对替代终点或临床终点有影响，需进行确证性临床试验，否则可能被撤回批准[177] - 罕见病药物若影响美国少于20万人或开发成本无法通过美国销售收回，可申请孤儿药认定，获批后有7年市场独占期[180,181] - 某些NDA和sNDA需包含儿科数据，公司需在特定时间内提交初始儿科研究计划（iPSP）[183] - 临床研究需向FDA提交方案及修正案，获各临床研究点机构审查委员会（IRB）批准并受其监督[158] - 提交NDA需包含所有相关数据，FDA审查后可能发批准信或完整回复信[164,169] - 产品获批后可能需进行大量上市后测试和监测，变更获批申请条件可能需提交新NDA或补充NDA（sNDA）[171] - 美国药品获儿科市场独占权可在现有独占期和专利期基础上延长6个月[184] 欧盟药品监管法规 - 欧盟新上市产品获营销授权后有8年数据独占期和2年市场独占期，最长可延至11年[199][200] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，符合儿科调查计划可延长2年，也可能减至6年[202][203] - 欧盟集中程序MA由欧委会在收到EMA意见后67天内做出决定并颁发[199] - 欧盟互认程序中，参考成员国90天内准备评估报告，相关成员国90天内认可决定，各成员国30天内授予国家MA[199] - 欧盟分散程序中，参考成员国评估期120天，相关成员国90天内批准产品特性摘要等，各成员国30天内授予国家MA[199] - MA初始有效期5年，之后需重新评估风险收益平衡来决定是否续签[199] - EU CTR于2022年1月31日生效，过渡期至2025年1月31日结束[194][197] - 欧盟孤儿药指定条件为针对特定疾病、患病人数不超万分之五或无足够回报、无有效疗法或有显著益处[201] 英国药品监管法规 - 英国自2021年1月1日起，MHRA成为独立药品和医疗器械监管机构，2025年1月1日起北爱尔兰药品监管权重新整合至MHRA[206] - MHRA引入国家许可程序变更，含150天评估和滚动审查程序[207] - 2024年12月12日英国政府提出立法提案，预计2026年初获批并纳入英国法律，旨在让临床试验更灵活、透明和以患者为中心[208] 美国相关法律约束 - 美国联邦反回扣法规禁止为诱导购买等提供报酬[210] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔[211] - 1996年联邦HIPAA法案禁止欺诈医疗福利计划[212] - 联邦医师支付阳光法案要求特定药品等制造商向CMS报告支付等信息[213] - 违反相关法律可能导致民事和刑事处罚等后果[215] 公司其他风险与影响 - 公司可能受众多数据隐私和安全法律法规约束[216] - 药品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，且报销水平呈下降趋势[217][218] - 2010年美国ACA法案将品牌药制造商向Medicaid支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%[220]