公司业务与技术平台 - 公司是肿瘤学公司，开发创新抗体疗法，有Biclonics®和Triclonics®技术平台[19] - 公司利用MeMo®小鼠、重链和CH3结构域二聚化、Spleen to Screen®等专利技术生成人抗体[20] - 公司的Biclonics®技术平台包括人类抗体生成、专利二聚化技术和高通量功能筛选等[38][40] - 公司的Triclonics®技术可开发能结合三个靶点的治疗候选药物[42] - 公司的ADClonics®技术可开发结合两个或更多靶点的治疗候选药物[46] 候选药物研发进展 - 公司用Biclonics®平台开发了Petosemtamab（MCLA - 158）和MCLA - 129等候选药物，BIZENGRI®（zenocutuzumab - zbco）获FDA加速批准[21] - Petosemtamab正在两项3期注册试验中评估，1500 mg每两周一次的剂量适合在头颈部鳞状细胞癌中进一步开发，2025年2月获FDA突破性疗法认定[22] - MCLA - 129作为实体瘤潜在疗法，在2024 ASCO年会上有临床进展更新，公司与Betta合作，Betta获中国商业化许可[24] - 公司开展内部专有双特异性和三特异性候选药物临床前研究，与Incyte、Lilly、Betta、Gilead、Biohaven等合作[24][25] - 2024年3月与Gilead合作开发基于Triclonics®技术平台的三特异性T细胞衔接器，2025年1月与Biohaven合作开发三种新型双特异性ADC[25] - 公司有双特异性候选药物处于临床开发阶段，多种双特异性和三特异性候选药物处于临床前开发阶段[26] - 公司目前有三个双特异性抗体候选药物处于临床开发阶段[48] - 公司的Petosemtamab是一种研究性ADCC增强型Biclonics®，用于潜在治疗实体瘤[49] - petosemtamab推荐的2期剂量为每两周静脉注射1500mg，适用于LiGeR - HN2和LiGeR - HN1 3期研究[55] - 截至2024年3月6日数据截止，45名1L PDL1 + r/m HNSCC患者接受petosemtamab与pembrolizumab联合治疗，总缓解率67%，中位随访3.6个月，38%患者出现输液相关反应（所有级别），7%患者出现3级输液相关反应[56] - 截至2024年7月5日数据截止，82名既往治疗过的HNSCC患者接受petosemtamab 1500mg每两周一次治疗，确认的总缓解率36%（90% CI：27 - 46），中位缓解持续时间6.2个月，无进展生存期4.9个月，总生存期11.4个月[59] - 2025年2月，FDA授予petosemtamab与pembrolizumab联合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗r/m PD - L1阳性HNSCC（CPS ≥ 1）患者[58] - 2024年7月，首例患者在评估petosemtamab联合标准化疗用于2L mCRC的2期试验中给药，12月首例患者在评估petosemtamab单药用于3L + mCRC的2期试验中给药[63] - 截至2024年2月16日，22名患者接受治疗，14名（64%）继续治疗，每人每2周接受1500mg的MCLA - 129治疗[81] - 10名患者（45%）未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，12名（55%）接受过TKI治疗[81] - 15名患者可评估疗效，总体缓解率为53%（8/15确诊部分缓解）[81] - 12名患者（80%）的靶病灶肿瘤大小较基线有所缩小[81] - 22名治疗患者的早期安全性评估显示，86%出现免疫相关反应（18%≥3级），1名患者出现2级治疗相关间质性肺病，2名患者出现静脉血栓栓塞（1名3级可能与治疗相关，另1名2级与治疗无关）[81] 药物获批与商业化合作 - 2024年12月4日，FDA批准BIZENGRI®（zenocutuzumab - zbco）用于特定胰腺癌或非小细胞肺癌患者，公司与Partner Therapeutics合作商业化zenocutuzumab[24] - 2024年12月，FDA批准BIZENGRI®（zenocutuzumab - zbco），用于治疗晚期不可切除或转移性且携带NRG1基因融合、在既往全身治疗后疾病进展的胰腺癌或NSCLC成人患者[72] - 2024年12月，公司与Partner Therapeutics达成许可协议，独家授权其在美国商业化BIZENGRI®治疗NRG1 +癌症[73] - MCLA - 129由公司与Betta Pharmaceuticals合作开发，Betta负责其在中国的临床开发和商业化，公司保留中国以外所有权利[76] - 2021年1月，Betta宣布中国国家药品监督管理局受理MCLA - 129注射液的新药临床试验申请，10月宣布首位患者在其赞助的中国1/2期试验中给药[76] - 2018年12月10日，公司与贝达药业达成合作和许可协议，授予其在中国开发和商业化MCLA - 129的独家许可[110] - 2024年3月5日，公司与吉利德科学达成合作、选择权和许可协议及股份认购协议[112] - 2024年11月27日，公司与Partner Therapeutics达成许可协议[113] - 公司有合作和许可协议下的双特异性候选药物，获批后可能获得里程碑付款和特许权使用费[27] 技术平台优势数据 - 公司已发现超10000种针对超40种不同抗原的独特共同轻链抗体[40] - 公司有超175种独特新颖的抗CD3共同轻链抗体[40] - 数百种靶向HER2和HER3的Biclonics®中40种在细胞生长抑制方面优于曲妥珠单抗[40] - 公司Biclonics®在稳定细胞系中采用基于IgG的纯化工艺纯度可达超98%[43] 合作资金情况 - 2017年1月，因赛特公司（Incyte）为合作协议支付1.2亿美元不可退还的预付款[93] - 2017年1月，公司向因赛特公司发行并出售320万股普通股，总购买价8000万美元，因赛特公司于2024年出售所有股份[95] - 2021年，礼来公司（Eli Lilly）为合作协议支付4000万美元不可退还的预付款[100] - 2021年1月，礼来公司按每股28.295美元的价格购买公司706834股普通股，公司总收益约2000万美元[103] - 2014年4月，小野制药（Ono）支付100万欧元不可退还的预付款，公司已实现五项里程碑并收到总计470万欧元的里程碑付款[105] - 与贝达药业合作，公司可获1200万美元里程碑付款及中国市场合作产品净销售额分级特许权使用费[111] - 与吉利德科学合作，吉利德支付5600万美元预付款，若行使额外项目选择权公司将获2800万美元启动费，行使所有项目许可选择权公司最多可获约15亿美元，还可获分级特许权使用费，吉利德以约2500万美元购买公司452,527股普通股[112] - 与Partner Therapeutics合作，公司可获最高1.3亿美元潜在商业化里程碑付款及分级特许权使用费[113] 专利情况 - 截至2025年1月31日，公司针对双特异性抗体候选药物zenocutuzumab的专利组合包含1个PCT申请、2个欧洲已授权专利、1个美国已授权专利和14个其他外国司法管辖区已授权专利，另有多个PCT专利申请[124] - 截至2025年1月31日，公司CD3技术相关专利组合包含2个PCT申请，部分已在美欧及多个外国司法管辖区获授权专利[124] - 截至2025年1月31日，公司双特异性抗体候选药物petosemtamab相关专利组合包含1个PCT申请，在欧洲、美国和11个外国司法管辖区有已授权专利[124] - 公司专利组合包含七个PCT申请，其中一个2020年8月19日提交，在一个外国司法管辖区有已授权权利要求，在欧美等20个司法管辖区申请待决，有效期不早于2040年8月[125] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 129的专利组合包含一个2018年8月9日提交的PCT，在欧美等四个司法管辖区有已授权专利，在22个司法管辖区申请待决，有效期不早于2038年8月[126] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 145的专利组合包含一个2017年9月22日提交的PCT，在欧美及一个外国司法管辖区有13个已授权专利，在18个司法管辖区申请待决，有效期不早于2037年9月[126] - MeMo®和通用轻链转基因动物的专利组合包括9个已授权美国专利、5个待决美国申请、3个已授权欧洲专利、1个待决欧洲申请、26个已授权外国专利和9个待决外国申请，有效期不早于2029年6月[126] - 促进重链有效二聚化的专利组合包含两个2013年4月19日提交的PCT，产生9个已授权美国专利、1个待决美国申请等，有效期不早于2033年4月[126] - 三特异性抗体技术的专利组合包含一个2019年3月29日提交的PCT，在美国有1个已授权专利、2个已授权外国专利，在22个司法管辖区申请待决，有效期不早于2039年3月[132] - Spleen to Screen®技术的专利组合包括4个已授权美国专利、1个待决美国申请等，有效期不早于2032年9月[132] 美国药品监管法规 - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置[135] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合[138] - 依据PREA，BLA或其补充文件须包含评估生物抗体候选药物在所有相关儿科亚群安全性和有效性的数据[142] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获孤儿药认定可享资金资助、税收优惠和免费用户费等激励，首个获批产品有7年市场独占期[150][151] - 标准生物制品许可申请（BLA）FDA目标是在提交后10个月内完成审查，优先审评则为6个月[144] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在参照产品首次获许可12年后，期间可通过提交完整BLA获批竞争产品[163] - 儿科市场独占期若获批，可在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[164] - 快速通道（Fast Track）适用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求的生物制品候选药物，获批后可获更频繁与FDA互动及优先审评机会[152] - 突破性疗法（Breakthrough Therapy）需有初步临床证据显示药物在至少一个临床显著终点上比现有疗法有实质性改善，具备快速通道所有特征且有更深入FDA互动和指导[153] - 优先审评适用于治疗严重疾病且获批后相比市售产品在安全性或有效性上有显著改善的产品候选药物[154] - 加速批准适用于治疗严重或危及生命疾病且相比现有治疗有意义优势的生物制品，获批后需进行确证性临床试验[154][155] - 生物制品获批后需持续遵守cGMP等法规要求，包括质量控制、记录保存、不良反应报告等，变更生产工艺或设施需FDA预先批准[157][158] - 伴随诊断作为医疗器械受FDA监管，主要授权类型有510(k) clearance和PMA approval，公司预计伴随诊断采用PMA途径[165] - FDA要求伴随诊断与治疗产品同期获批，PMA流程可能需数年或更久，申请需缴费[166][167] - 美国联邦反回扣法规禁止为诱导购买等提供报酬，多数州有类似法律[214] - 美国联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，违反会导致重大罚款和三倍损害赔偿，许多州有类似法规[215] - 美国联邦HIPAA法案新增联邦刑事法规，禁止欺诈医疗福利计划等行为[216] - ACA通过《医师支付阳光法案》对受涵盖制造商规定新的年度报告要求[217] - 受涵盖制造商需在每个日历年的第90天前提交报告[217] - 未及时、准确、完整提交所需信息可能导致民事罚款[217] - 部分州要求实施合规计划并遵守相关合规指南[217] - 部分州对营销行为进行限制[217] - 部分州要求跟踪和报告定价、营销信息及给医护人员的礼品等价值项目[217] 欧盟药品监管法规 - 欧盟非临床研究需遵循GLP原则，临床试验需遵循GCP等规定，CTR于2022年1月31日生效，过渡期至2025年1月31日结束[175][177][178][180] - 欧盟集中程序下EMA评估MAA最长需210天，特殊情况可加速至150天[184][186] - 欧盟MA初始有效期为五年，可基于风险 - 效益平衡重新评估后无限期续期，特殊情况再续五年[185] - 欧盟参考药品获MA后有八年数据独占期和两年市场独占期，最长可延至十一年[188] - 欧盟生物类似药需提供适当临床前或临床试验结果，复杂生物制品目前不太可能获批生物类似药[189] - 欧盟孤儿药认定需满足特定条件，获批MA后有十年市场独占期，符合儿科研究计划可延长两年[190] - 欧盟PRIME计划为针对未满足医疗需求的创新产品提供激励，可能加速评估但不保证[187] - 欧盟集中程序适用于特定人类药物，也可应申请人要求用于其他情况[183] - 公司在欧盟开展临床试验或销售产品需获当地监管机构批准，否则可能面临处罚[173] - 10年市场独占期若在第5年末产品不再符合孤儿药指定标准可能减至6年[191] 英国药品监管法规 - 英国自2021年1月1日起MHRA成为独立药品和医疗设备监管机构，2025年1月1日起北爱尔兰药品监管权重新整合至MHRA [208] - 英国政府2024年12月12日提出立法提案，预计2026年初获批并纳入英国法律，旨在使临床试验更灵活、透明和以患者为中心[209] - 现有欧盟集中授权产品的MA于2021年1月1日自动转换为英国MA（仅适用于GB），2025年1月1日起适用于全英国[210] - 英国MHRA对新药MA申请有150天评估（含时钟停止）和滚动审查程序，国际认可程序（IRP）下无重大异议且信任监管伙伴批准在2年内的申请60天内决定，否则110天内决定[210] - 英国MA初始有效期5年，续期后无限期，除非MHRA基于药物警戒理由决定仅再续期5年，3年内未上市的授权失效[210] - 英国无MA前孤儿药指定，MHRA并行审查孤儿药指定和MA申请，条件为英国患病率不超万分之五，市场独占期从产品在英首次获批日起算[211]