基因编辑疗法开发 - 公司专注于开发基于CRISPR/Cas9的基因编辑疗法，主要针对输血依赖性β地中海贫血（TDT）和严重镰状细胞病（SCD）等遗传性疾病[17] - 公司的主要候选产品CTX001正在与Vertex Pharmaceuticals合作开发，用于治疗TDT和SCD，目前已进入1/2期临床试验[20] - 公司正在推进多个基因编辑的同种异体细胞疗法项目，包括CTX120和CTX130，分别针对多发性骨髓瘤和肾细胞癌等疾病[24][25] - 公司与ViaCyte合作开发基因编辑的干细胞疗法，用于治疗糖尿病[26] - 公司正在开发体内基因编辑疗法，针对肝脏、肺部和肌肉疾病，利用脂质纳米颗粒和腺相关病毒载体等递送技术[27] - 公司利用CRISPR/Cas9技术开发治疗血红蛋白病的疗法，目标是治疗β地中海贫血和镰状细胞病（SCD）[44] - 公司的主要候选产品CTX001通过CRISPR/Cas9技术上调胎儿血红蛋白（HbF）水平，以治疗β地中海贫血和SCD[54] - 公司正在优化CRISPR/Cas9平台，重点研究Cas9核酸酶的工程化改造，以提高其在特定疾病和器官系统中的有效性[137][138] - 公司通过生物信息学和实验筛选方法优化引导RNA（gRNA）的选择，以提高基因编辑的效率和减少脱靶效应[139][140] - 公司正在努力提高基因校正的效率，特别是在校正率通常较低的细胞类型中，以扩大基因校正治疗的适应症范围[142][143] 临床试验进展 - CTX001在TDT患者的1/2期临床试验（CLIMB THAL-111）中，前7名患者的数据显示成功植入和可接受的安全性[21] - CTX001在SCD患者的1/2期临床试验（CLIMB SCD-121）中，前3名患者的数据显示成功植入和可接受的安全性[22] - 公司的免疫肿瘤学候选产品CTX110正在进行1期临床试验（CARBON），用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤，前11名患者的初步数据已发布[24] - 在CLIMB THAL-111和CLIMB SCD-121的1/2期临床试验中，7名β地中海贫血患者在CTX001治疗后均实现了输血独立性，HbF水平在40.9%至97.7%之间[66] - 所有7名β地中海贫血患者在CTX001输注后0.7至2.0个月内停止接受红细胞输注，其中一名患者在数据截止日期前已保持20个月无输血[66] - CTX001治疗后，三名SCD患者的总血红蛋白水平在11.5至13.2 g/dL之间，HbF水平在31.3%至48.0%之间[74] - CTX001治疗后，两名患者超过98%的红细胞表达HbF，表明HbF的全细胞分布[74] - CTX001治疗后，三名SCD患者均未发生血管闭塞性危象（VOC），而此前每年平均发生4.0至7.5次VOC[74] - CTX110的CARBON临床试验中，12名患者接受了CTX110输注，其中11名患者完成了至少一个月的评估[93] - CTX110在剂量水平2、3和4中显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性，部分患者达到完全缓解[94] - CTX110的CARBON临床试验中，剂量从3000万CAR阳性T细胞（DL1）逐步增加至6亿CAR阳性T细胞（DL4）[93] - CTX110的CARBON临床试验中，两名患者在剂量水平3（DL3）达到完全缓解，并在数据截止日期时仍保持完全缓解[94] - CTX110的CARBON临床试验中，患者在接受CTX110输注前进行了三天的淋巴细胞清除治疗[93] - CTX110的CARBON临床试验中，所有11名患者均为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者[93] - CTX110在不同剂量下的总体反应率（ORR）分别为：DL1 0%，DL2 33%，DL3 50%，DL4 100%[96] - CTX110在DL2及以上剂量下，所有患者均检测到CTX110，峰值扩增发生在输注后1至2周，细胞在输注后180天仍可检测到[104] - CTX110在DL3及以下剂量下的安全性数据显示，30%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），均为2级或以下，且未观察到移植物抗宿主病（GvHD）[106] - CTX110在DL4剂量下，一名患者出现2级CRS并在5天内缓解，但随后因发热性中性粒细胞减少症和HHV-6脑炎恶化，最终在第52天死亡[108] 合作伙伴关系 - 公司与Vertex、ViaCyte和Bayer建立了战略合作伙伴关系，以加速基因编辑疗法的开发和商业化[28][30] - 公司与Vertex的合作涉及多个协议，包括2015年合作协议、2017年联合开发协议和2019年合作协议，涵盖血红蛋白病、囊性纤维化、DMD和DM1等疾病的基因编辑治疗开发[147][149][151][160] - 在2019年合作协议中，公司获得1.75亿美元的预付款，并有资格获得高达8.25亿美元的里程碑付款和低个位数到低两位数的销售分成[163] - 公司可以选择与Vertex共同开发和商业化DM1治疗产品，承担50%的研发成本，并获得50%的利润分成[164] - 公司与拜耳在2015年成立合资企业Casebia，专注于CRISPR/Cas9基因编辑疗法的研发，双方各持有50%的股权[167] - 2019年12月，公司通过一系列交易使Casebia成为其全资子公司，并终止了与拜耳的合资协议[168] - 公司以2200万美元的价格回购了拜耳在Casebia的股权，并同时收购了Casebia 1%的股权，最终持有Casebia 100%的股权[169] - 公司与拜耳签署了2019年期权协议，拜耳有权在五年内选择共同开发和商业化两种产品，涉及自身免疫疾病、眼部疾病和血友病A[174] - 如果拜耳选择行使期权，需一次性支付2000万美元的期权费用，并承担50%的研发成本和利润分配[175] - 公司与ViaCyte在2018年达成研究合作协议，专注于基因编辑干细胞疗法用于糖尿病治疗[178] - 公司向ViaCyte支付了120万美元的前期费用，并发行了380,148股股票[182] 知识产权与专利 - 公司拥有CRISPR/Cas9及相关技术的知识产权，并通过内部研究和额外授权进一步加强其知识产权组合[18] - 公司拥有超过40个活跃的专利家族和50多个已授权或允许的专利，覆盖CRISPR/Cas9技术的多个关键领域[189] - 公司与Dr. Charpentier等签署了专利转让协议，获得了一系列CRISPR/TRACR/Cas9复合物及相关技术的专利权利[191] - 公司与Dr. Charpentier签订了独家许可协议，获得CRISPR技术的研究、开发和商业化权利，涵盖除血红蛋白病外的所有人类疾病治疗[195] - Dr. Charpentier将获得低个位数百分比的净销售额分成和再许可收入分成[196] - TRACR与Dr. Charpentier签订了独家许可协议，专注于血红蛋白病（如镰状细胞病和地中海贫血）的治疗和诊断产品开发[198] - TRACR需在2021年4月前提交美国IND申请（或主要市场国家的等效申请），并在2024年4月前再次提交[199] - TRACR需支付Dr. Charpentier低个位数百分比的净销售额分成和再许可收入分成[200] 疾病背景与市场需求 - β地中海贫血的全球年发病率为6万例，美国和欧盟的患病率约为1.6万人，全球接受治疗的患者超过20万人[46] - 镰状细胞病（SCD）的全球年发病率为30万例，全球患病人口为2000-2500万人，美国和欧盟的患病率约为15万人[48] - 杜氏肌营养不良症（DMD）在全球男性新生儿中的发病率为1/3300，目前美国有两种已批准的疾病修饰疗法，分别适用于13%和8%的DMD患者[131] - 强直性肌营养不良1型（DM1）在全球的发病率约为1/8000，目前尚无批准的治疗方法，主要针对症状进行干预[132] - 囊性纤维化（CF）在美国和欧洲影响超过70,000名患者，2017年美国CF患者的中位死亡年龄为31岁[133] 制造与生产 - 公司正在建设位于马萨诸塞州Framingham的细胞疗法制造设施，用于临床和商业生产[204] - 公司计划依赖第三方供应商进行早期临床试验的化合物、病毒载体或工程细胞的生产[204] 竞争环境 - 公司在基因编辑、基因治疗和细胞治疗领域面临来自大型制药公司、学术机构和研究机构的激烈竞争[206] - 竞争对手包括Intellia Therapeutics、Editas Medicine、Beam Therapeutics和Prime Medicine等公司[208] - 公司可能面临来自其他基因编辑技术（如TALENs、meganucleases和ZFNs）的竞争[210]