公司历史与背景 - 公司的根源可追溯到1998年成立的Anthrogenesis公司，2002年被Celgene收购，2017年公司从Celgene手中收购了Anthrogenesis [34][47] 临床试验计划 - 公司目前有三项正在进行的临床试验，并计划在2022年提交两份新药研究申请（IND）[32] - 公司计划在2022年上半年提交CYCART - 19的IND申请并启动1期临床试验[33] - 计划开展CYCART - 19治疗B细胞恶性肿瘤的1/2期临床试验，1期设三个剂量组（40、120和360 x 10⁶个转导的活CAR - T细胞），招募最多18名患者；2期招募198名患者[103][104] - 公司计划2022年上半年提交IND并启动1期试验[105] - 预计2022年下半年完成复发/难治性AML剂量递增阶段招募，2022年第四季度完成MRD AML剂量递增阶段招募，若结果积极将推进至2期[117] - 2021年第四季度启动CYNK - 001细胞在复发性GBM的1期剂量递增试验[119] - 2021年第四季度启动CYNK - 101联合标准化疗、曲妥珠单抗和帕博利珠单抗治疗晚期HER2/neu阳性胃癌和胃食管交界癌的1/2a期试验[138] - 1/2a期试验将评估CYNK - 101安全性和剂量，设三个剂量组，最多招募55名一线新诊断的HER2过表达转移性晚期不可切除胃癌患者[139] - 计划开展APPL - 001治疗中度至重度克罗恩病的1/2a期试验[143] - PDA - 002是胎盘来源ASC类型的候选疗法，用于治疗FSHD，计划开展1/2a期试验[144] 公司专利情况 - 公司拥有超1500项专利和专利申请，保护其Celularity IMPACT平台、流程、技术和关键细胞治疗项目[34] - 公司拥有、共同拥有或获得超1500项美国和全球专利及专利申请，保护其Celularity IMPACT平台等[162] - 公司在CAR - T技术领域有5个实用专利家族支持CYCART - 19，专利预期到期日为2039 - 2040年[163] - 公司在NK技术领域约有15个实用专利家族支持CYNK - 001和CYNK - 101，专利预期到期日为2028 - 2041年[164] - 公司在ASC技术领域约有25个实用专利家族支持APPL - 001和PDA - 002等，部分专利预期到期日为2021 - 2040年，新申请预计2041年到期[165] 细胞治疗项目情况 - 公司从产后人类胎盘衍生出四种同种异体细胞类型，用于五个关键细胞治疗项目，针对六种初始适应症[33] - 公司正在研发多种胎盘来源的同种异体细胞治疗候选药物，针对癌症、传染病和退行性疾病的六个初始适应症开展五个关键细胞治疗项目[76][77][78] - 公司的人类胎盘来源同种异体平台包括胎盘CAR - T细胞（CYCART - 19）、NK细胞（CYNK - 001和CYNK - 101）和ASCs（APPL - 001和PDA - 002）[69] 各产品临床试验进展 - CYNK - 001目前分别处于急性髓系白血病（AML）的1期试验和多形性胶质母细胞瘤（GBM）的1/2a期试验[33] - 公司在2020年第四季度启动了CYNK - 101在HER2 + 胃癌和胃食管癌患者中的1期试验[33] - 已完成的CYNK - 001前体PNK - 007 1期剂量递增试验招募11名复发/难治性AML患者，10人接受单剂量治疗，最高剂量（约7亿个NK细胞）治疗的4名患者中2人有短暂生物学效应[116] - 正在进行的CYNK - 001 1期试验已招募13名复发/难治性AML患者和8名MRD + AML患者，总剂量水平18亿、36亿和54亿个CYNK - 001细胞均无剂量限制性毒性[117] - 完成54亿总剂量水平队列后，公司打算在MRD适应症中将剂量递增至90亿或更多CYNK - 001细胞[117] - 截至2021年7月，COVID - 19的CYNK - 001 1/2期临床试验停止招募患者，所有试验点关闭[120] 产品特性与效果 - 约1% - 5%的胎盘来源细胞是CD34+造血干细胞（HSCs）[57] - 公司利用Celularity IMPACT平台，将胎盘来源干细胞在35天内扩增并分化为NK细胞，每个供体胎盘可生产数百剂[65] - 公司的CYCART - 19是靶向CD19受体的同种异体CAR - T细胞，从Sorrento获得相关权利[79] - 胎盘来源的T细胞构成CYCART - 19的起始材料，经基因修饰和扩增后，CYCART - 19细胞表达高水平的幼稚/记忆标记物和低水平的免疫抑制分子PD - 1 [83] - 公司的CYNK平台可将胎盘来源的HSCs分化为NK细胞，每个胎盘供体可生产数百剂，且开发的技术能实现高基因修饰效率[73] - 公司开发的第一代ASCs的静脉和肌肉注射制剂已在多种疾病的临床研究中进行调查，正在开发用于治疗退行性疾病的下一代基因修饰ASCs [67] - 公司的同种异体胎盘来源T细胞来自经过严格筛选的健康供体，制成的药物产品可立即提供给患者，且CYCART细胞有重新给药的潜力[72] - CYCART - 19在小鼠模型中120天存活率达100%，122天肿瘤再攻击后存活至215天[97] - CYCART - 19转染细胞TRAC敲除效率达97 - 99%[101] - CYNK - 001在效靶比3:1时对原发性AML样本特异性裂解率达60%[108] 公司制造设施 - 公司的Celularity IMPACT制造设施位于美国，面积约15万平方英尺[32] - 公司制造设施约15万平方英尺，位于新泽西州弗洛勒姆帕克，有9个C级/ISO - 7和6个D级/ISO - 8制造套件[150] 或有价值权协议（CVR协议） - 根据或有价值权协议（CVR协议），CVR持有者有权获得总计5000万美元的监管里程碑付款和1.25亿美元的商业里程碑付款[50] - CVR持有者有权从特定项目疗法在某一国家首次商业销售之日起，获得该项目疗法年净销售额的中两位数百分比的特许权使用费，直至最晚发生的相关专利到期、营销独占权到期或2027年8月[52] 公司许可与协议 - 2020年8月，公司签订五年许可协议，获Biovance在伤口护理市场独家分销和商业化许可及Interfyl非独家许可[146] - 2021年第三季度，公司终止与Sanuwave的许可协议[146] - 2021年5月7日，公司与Arthrex签订六年供应和分销协议，涉及Biovance等产品在美国骨科手术等领域的许可[148] - 2021年9月1日，公司与Evolution签订三年供应和分销协议，获Interfyl在美国特定医疗领域的独家许可[148] - 根据与Sorrento的协议，公司需支付低两位数百分比的非特许权分许可收入和低个位数的CD19 CAR - T许可产品净销售特许权使用费[158] 行业竞争情况 - 公司产品将与生物制药公司、科研机构等开发的新疗法及现有标准治疗方法竞争，尤其在细胞疗法和同种异体细胞疗法领域竞争将加剧[170] - 潜在细胞疗法竞争对手包括Allogene Therapeutics、Atara Biotherapeutics等众多公司[171][172] - 非细胞疗法的竞争来自安进、阿斯利康等大小型生物制药公司[173] 美国产品监管与审批流程 - 公司作为美国生物制药公司，细胞疗法被归为生物制品，需在注册设施按cGMP生产，产品需经临床试验和BLA申请获批才能上市[176] - 美国产品开发过程需完成非临床测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交BLA等多步骤，不遵守规定会受制裁[180] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验，FDA也可因安全或合规问题在试验前后暂停试验[181] - 涉及重组或合成核酸分子的临床试验受IBC监督，虽NIH指南非强制，但很多机构自愿遵循[182][184] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能进行4期试验，各阶段需向FDA提交进展和安全报告[185][188] - 临床试验同时，公司需完成额外研究，开发产品物理特性信息，确定符合cGMP的商业生产流程[190] - 提交BLA后60天内，FDA会审查其是否基本完整以决定是否受理[193] - 若FDA认为BLA不完整或不可审查，会拒绝受理并要求补充信息，补充后重新提交仍需审查[193] 公司产品获批相关福利与规定 - 公司非基因改造的冷冻保存人胎盘造血干细胞衍生NK细胞疗法CYNK - 001于2021年4月获FDA孤儿药认定，用于治疗恶性胶质瘤患者[201] - 公司CYNK - 001疗法于2021年3月获FDA快速通道认定，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤成人患者[205] - 孤儿药认定需在提交生物制品许可申请（BLA）前提出，获首个FDA批准的孤儿药有7年市场独占权[199][200] - 获孤儿药认定的产品有某些研究税收抵免和BLA申请用户费豁免的福利[200] - 符合条件的新药可申请快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审查等加速开发和审查计划[202] 产品获批后监管要求 - 获FDA批准的疗法需持续受监管，包括记录保存、不良反应报告等要求[206] - 获批产品的质量控制和生产程序须持续符合适用生产要求，相关企业需注册并接受定期检查[207] - 若产品获批，FDA可能要求进行上市后临床试验和监测计划以评估安全性和有效性[197] 生物制品相关法规 - 生物制品价格竞争与创新法案规定创新生物制品获批上市后12年内FDA不得批准生物类似药申请，若FDA要求开展儿科临床试验，数据独占期可延长6个月至12.5年[210] - 哈奇 - 韦克斯曼法案允许专利恢复期限最长达5年，但专利恢复后剩余期限自产品获批日起总计不超14年[211] - 儿科独占权若获批，可在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[211] 医疗相关法规 - 联邦反回扣法规意图标准经《平价医疗法案》修订后更严格，若报酬“一个目的”是诱导转诊即构成违规[215] - 《健康信息技术促进经济和临床健康法案》使HIPAA隐私和安全标准直接适用于业务关联方，还新增四级民事罚款[218] - 《加州消费者保护法》2020年1月1日生效，《加州隐私权法案》2023年1月1日生效，后者将显著修改前者[220] - 自2022年1月1日起，适用的制造商需报告上一年度向医师助理等人员提供的付款和其他价值转移信息[220] - 若公司运营违反联邦和州医疗保健法律或其他政府法规，可能面临民事、刑事和行政等重大处罚[222] 第三方支付与医保政策 - 美国第三方支付方对产品的覆盖和报销无统一政策，过程耗时且成本高[223] - 第三方支付方可能将覆盖范围限制在批准清单上的特定产品，且越来越多地质疑产品价格、医疗必要性、成本效益、安全性和有效性[223] - 自2010年1月1日起，制造商在医疗补助药品回扣计划下需支付的法定最低回扣提高，大多数品牌药为平均制造商价格的23.1%，仿制药为13%，创新药总回扣金额上限为平均制造商价格的100%[227] - 制造商需为符合条件的受益人在医保覆盖缺口期间提供适用品牌药协商价格70%的即时折扣，作为其门诊药物纳入医疗保险D部分覆盖的条件[227] - 医保扩展了符合条件的个人范围，允许各州为额外人群提供医保覆盖，新增收入在联邦贫困线133%及以下个人的强制资格类别，可能增加制造商医疗补助回扣责任[227] - 2017年12月，国会废除了个人未按《平价医疗法案》规定购买医保的税收罚款[230] - 2020年1月1日起，《平价医疗法案》规定的“凯迪拉克”税、非豁免医疗设备消费税和健康保险公司税永久取消[230] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》修订《平价医疗法案》，填补了大多数医疗保险药品计划的覆盖缺口[230] - 2017年10月13日，特朗普签署行政命令终止《平价医疗法案》下对保险公司的成本分摊补贴[230] - 2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府需支付2017年及之前未支付的全部成本分摊补贴[230] - 2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需向第三方支付超过120亿美元的《平价医疗法案》风险走廊款项，2020年4月27日，美国最高法院推翻该裁决[230] - 《平价医疗法案》若维持现状，将对公司获批疗法的覆盖范围和价格造成下行压力，可能损害公司业务[231]