公司财务与资金状况 - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计未来仍会亏损且可能无法实现或维持盈利[9] - 公司开发和商业化产品候选药物需大量额外资金，若无法筹集可能影响研发项目[9] 公司产品研发管线 - 公司正在进行EQ101治疗斑秃的2期概念验证临床研究，还在开发其皮下制剂[15] - 公司开展EQ102治疗乳糜泻的1期首次人体临床研究，受试者最多64名健康志愿者[16] - 公司进行itolizumab（EQ001）治疗急性移植物抗宿主病的3期关键临床研究[17] - 公司开展itolizumab（EQ001）治疗狼疮和狼疮性肾炎的1b期概念验证临床研究，已完成35名系统性红斑狼疮患者的部分研究[18] 公司产品收购与合作协议 - 2022年2月公司收购Bioniz Therapeutics获得EQ101和EQ102全球独家权利[21] - 2022年12月公司与Ono达成资产购买协议，Ono支付2640万美元获得收购itolizumab（EQ001）的选择权[22] - 若Ono行使选择权，将支付约3720万美元，公司还有望获得最高1.014亿美元的里程碑付款[23] - Ono将在2022年7月1日至期权期按季度为itolizumab（EQ001）的研发提供资金[24] - 公司于2017年5月从Biocon获得itolizumab (EQ001) 相关权利，为此发行2316134股普通股，还需支付最高3000万美元监管里程碑付款和最高5.65亿美元销售里程碑付款[27][28] - 公司与Biocon的合作包括itolizumab (EQ001) 临床和商业药品的独家供应协议，Biocon在印度工厂按美国FDA规定商业规模生产该药品[27] 产品临床研究数据 - EQ101在健康志愿者单次递增剂量（SAD）研究中，受试者接受0.2、0.4、0.8、1.6、3.2或6.4 mg/kg单剂量静脉注射；多次递增剂量（MAD）研究中，受试者接受每周4次0.5、1或1.5 mg/kg静脉注射或每两周3次2或3 mg/kg静脉注射，共43名健康受试者参与[42] - EQ101在难治性皮肤T细胞淋巴瘤（rCTCL）和大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的1/2期剂量范围临床研究中，招募50名受试者（30名rCTCL和20名LGLL），以0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg和4.0 mg/kg四个递增剂量水平每周静脉输注，最多74周[44] - EQ101是IL - 2、IL - 9和IL - 15的一类首创三特异性抑制剂，在皮肤T细胞淋巴瘤的1/2期临床研究中达到安全和耐受性主要目标，改善了改良严重程度加权评估工具（SWAT）评分[36][37] - EQ102是IL - 15和IL - 21的一类首创选择性抑制剂，已进行大量转化研究，有望用于治疗包括乳糜泻在内的多种胃肠道疾病[37] - EQ101在免疫介导脱发小鼠模型干预研究中，使毛发显著再生，降低炎症细胞因子IL - 6和IFNγ循环水平，比抗IL - 2单克隆抗体、抗IL - 15单克隆抗体和JAK 1/2抑制剂鲁索替尼更有效[41] - 2017年第四季度，公司在澳大利亚对37名健康受试者完成了itolizumab (EQ001)的1期临床研究，第一阶段单剂量皮下注射耐受性良好，低滴度抗药抗体发生率为2/24，11/24（46%）的受试者淋巴细胞计数短暂下降[57][58] - 1期临床研究第二阶段因7名受试者出现淋巴细胞计数短暂可逆的2至3级下降而提前终止，未获得足够的安全性和药代动力学数据[59] - 2022年11月，公司在澳大利亚启动了EQ101治疗AA的2期临床研究，约30名18 - 60岁、头皮脱发至少35%的成年受试者将每周静脉注射一次2mg/kg的EQ101，持续24周，预计2023年下半年公布初始数据，2024年年中公布 topline 数据[67] - 2022年9月公司在澳大利亚对健康志愿者启动EQ102的1期首次人体临床试验，最多招募64名健康志愿者，A部分起始剂量50mg，最高达1000mg，B部分起始剂量基于A部分数据[75] - 预计2023年下半年公布EQ102单次和多次给药部分数据，2024年公布乳糜泻患者数据[76] - 30名接受itolizumab（EQ001）治疗的受试者中，联合治疗在第29天有高临床缓解率，缓解者在第29天可减少70%类固醇用量，第169天减少99%[86] - 2021年3月EQUALISE研究A组SLE患者的顶线数据显示伊托珠单抗（EQ001）耐受性良好，且对效应T细胞表面CD6表达呈剂量依赖性降低[105] - 2022年9月EQUALISE研究B组LN部分中期结果显示，13名患者中11名接受至少12周治疗，6名达到28周或研究结束；基线平均尿蛋白肌酐比（UPCR）为5.8 g/g，28周时6名患者中3名（50%）达到完全缓解（CR，UPCR < 0.7 g/g），2名（33%）达到部分缓解（PR，UPCR降低≥50%），4名（67%）UPCR降低超过80%；所有接受多剂治疗的患者中，12名里8名（67%）UPCR降低超过50%，平均降低60%（超过3g蛋白尿），患者将类固醇剂量滴定至< 7.5 mg/天，治疗耐受性良好，无药物相关严重不良事件或治疗中断[106] - 预计2024年上半年公布EQUALISE研究B组活跃增殖性LN患者的顶线数据[106] 疾病相关数据 - 全球斑秃（AA）终生发病率约为2%，患病率估计为0.1% - 0.2%，40%的病例发生在20岁之前，80%发生在40岁之前，约50%的患者有慢性复发缓解性疾病，10% - 35%最终会出现全秃或普秃[62] - 乳糜泻全球患病率为0.5% - 1%，美国约有230万人受影响，过去50年患病率增加，过去20年诊断率上升[68] - 超过40%的成年乳糜泻患者在完全去除饮食中的麸质后仍有组织学异常，5%的成年患者会发展为难治性乳糜泻[70] - 2020年美国预计进行约10000例异基因造血干细胞移植，自2007年以来年均增长率约4%，约30 - 70%的接受者会患急性移植物抗宿主病（aGVHD）[78] - 2020年aGVHD发病率约为5800例患者，GVHD总患病率约为16000例患者，预计到2030年，aGVHD年发病率可达7000例患者，GVHD总患病率可达20000例患者[78] - 预计美国系统性红斑狼疮（SLE）影响250000 - 322000人，狼疮性肾炎（LN）在SLE患者中的发生率高达30 - 60%，美国有超100000名LN患者[90][91] - 目前LN标准治疗药物有显著毒性，50 - 75%患者治疗无效，有效者可能在5年内复发，多达40%患者会进展到终末期肾病[93] 产品获批与授权情况 - itolizumab已在类风湿性关节炎、银屑病和与COVID - 19相关的急性呼吸窘迫综合征患者的临床研究中显示出活性，并在印度获批用于治疗中度至重度斑块状银屑病[55] - 2020年9月，印度药品总监批准了公司用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系生产的itolizumab，商品名为ALZUMAb - L，用于治疗斑块状银屑病，并授予其用于治疗中度至重度ARDS的COVID - 19患者细胞因子释放综合征的紧急使用授权[55] - EQ101分别于2019年7月和2021年4月获得FDA和EMA治疗CTCL的孤儿药认定[44] - 公司已为EQ101治疗AA和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）提交了两份研究性新药申请（IND）[67] - 2019年7月公司狼疮/狼疮性肾炎（LN）的新药研究申请（IND）获FDA受理，12月伊托珠单抗（EQ001）获FDA治疗LN的快速通道资格，9月启动EQUALISE 1b期概念验证临床研究[103] 公司专利情况 - 截至2023年3月3日，公司伊托珠单抗相关专利组合包括从百康公司独家授权的美国9项、澳大利亚6项、加拿大4项、新西兰6项已授权专利及待决专利申请，以及公司拥有的待决国际和国家阶段专利合作条约（PCT）申请[108][110] - 公司从百康公司获得的伊托珠单抗授权权利中，5项美国已授权专利预计2028年到期，2项预计2034年到期；澳大利亚、加拿大和新西兰已授权专利预计2027 - 2034年到期；待决授权专利申请可能产生的专利预计2028 - 2041年到期[110] - 公司拥有一项伊托珠单抗治疗严重哮喘的专利申请家族，若获批，相关专利预计2039年到期；拥有一项伊托珠单抗给药方案等相关的待决PCT申请，若获批，相关专利预计2041年到期[111] - 公司与休斯顿大学系统共同拥有一项伊托珠单抗治疗LN诊断方法的待决专利申请家族，若获批，相关专利预计2040年到期；通过收购Bioniz，公司完全拥有一个针对复合肽拮抗剂的专利组合[112] - 公司复合肽专利组合的六个家族中，第一个家族预计2032年到期，第二个预计2034年到期，第三个预计2036年到期，第四和第五个预计2038或2040年到期，第六个预计2041年到期[114][115][116][117][118] 公司竞争与市场情况 - 公司面临来自大型药企、学术机构等多方面竞争，竞争对手在多方面资源和经验更丰富[128][129] - 斑秃治疗目前仅巴瑞替尼获批，公司知晓多家企业有相关药物开发项目[131] - 乳糜泻目前无FDA批准疗法，公司知晓多家企业有相关开发项目[132] - 急性移植物抗宿主病一线治疗标准为皮质类固醇，二线治疗有芦可替尼等，公司知晓多家企业有相关开发项目[133][134] - 狼疮性肾炎有两种获批疗法，公司知晓多家企业有相关开发项目[135] 公司运营与销售情况 - 公司未建立商业组织和分销能力，预计通过内部资源或第三方合作管理销售等事务，若小野行使收购依托珠单抗权利，其商业化由小野负责[135] - 公司依靠合同制造商生产产品候选物，如依靠百康生产依托珠单抗[136] 公司监管相关情况 - 公司产品受FDA等国内外监管机构广泛监管，需满足各阶段审批要求[138][139] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天内提出安全担忧或问题[142] - FDA目标是在受理标准申请后10个月内完成审查，优先审查为6个月[150] - 有新分子实体的产品获优先审查，FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动，标准审查为10个月[155] - 罕见病指在美国影响少于200,000人，或超过200,000人但开发和供应药物成本无法从美国销售收回的疾病[160] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药排他权[161] - 临床研究通常分三个阶段，分别为测试安全性等的1期、评估初步疗效等的2期、进一步评估剂量和疗效的3期[145][146][147] - 提交BLA或NDA需向FDA支付高额申请用户费，除非有豁免[149] - 产品可申请优先审查、快速通道指定、突破性疗法和加速批准等加速开发和审查计划[154] - 加速批准需产品对替代终点有影响且FDA要求进行上市后临床研究，还需预先批准促销材料[158] - 提交BLA或NDA前需申请孤儿药指定，获批后可享受税收抵免和申请费豁免等福利[160][161] - 产品获批后变更需FDA事先审查批准，每年需缴纳项目费用，生产过程变更严格受监管[163] - 若未遵守监管要求，FDA可撤回批准，还可能导致产品限制、罚款等后果[165] - 生物制品营销等受FDA严格监管，推广未批准用途会有不良后果[167] - 伊托珠单抗配套诊断预计走PMA途径，需大量数据证明安全性和有效性[169] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需12年排他期[175] - 公司运营受多部门监管，需遵守反欺诈、隐私安全等多项法律[178] - 联邦反回扣法禁止诱导购买报销项目物品或服务的报酬行为，意图标准变严格[179] - 联邦虚假索赔法和民事罚款法禁止向联邦政府提交虚假索赔，可由公民代表政府诉讼[181] - HIPAA禁止医疗欺诈相关行为，意图标准经修改变严格[182] - 公司产品若通过医生给药，符合条件可获医保B部分报销，但需参与其他政府项目[186] - 药品制造商需向CMS报告支付或价值转移信息，未准确报告可能受罚，各州相关法规使合规更复杂[188] - 公司商业分销产品需遵守州法律，包括注册、建立产品谱系、建立营销合规计划等[189] - 公司产品获批后销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，报销情况不确定且获取困难[192][194][195] - 欧盟各国对生物制药产品有不同定价和报销方案，新产品进入面临高壁垒[197] - 《平价医疗法案》规定对特定品牌处方药和生物制剂制造商征收年费，提高了医疗补助药品回扣比例[201] - 《平价医疗法案》要求制造商在医保D部分覆盖缺口期间提供70%的品牌药折扣[201] - 《平价医疗法案》扩大了医疗补助计划的资格标准，可能增加制造商的回扣责任[201] - 《2022年降低通胀法案》延长了《平价医疗法案》市场的补贴至2025年，消除了医保D部分的“甜甜圈洞”[203] - 《2011年预算控制法案》触发自动削减政府项目支出，对医保支付方的削减最高达2%，2022年为1%，最终财年可达4%[205] - 《2021年美国救援计划法案》从2024年1月1日起取消单一来源和创新多来源药物的医疗补助药品回扣上限[205]