公司财务与资金状况 - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计未来仍会亏损且可能无法实现或维持盈利[16] - 公司完成伊托珠单抗（EQ001）及其他候选产品的开发和商业化需要大量额外资金，否则可能需延迟、减少或取消研发项目或其他业务[16] 公司收购情况 - 2022年2月，公司通过收购Bioniz Therapeutics, Inc.，增加两款临床阶段资产EQ101和EQ102及一个专有产品发现平台，为此将发行最多5,699,492股普通股，并根据监管和商业化事件支付最多5750万美元和2.5亿美元的或有款项[22][28] - 2022年2月公司收购Bioniz以扩展产品候选管线[37] - 2022年2月公司收购临床阶段生物技术公司Bioniz [97] 伊托珠单抗（EQ001）合作与许可协议 - 2017年5月，公司与Biocon达成合作和许可协议获得伊托珠单抗（EQ001）相关权利，为此向Biocon发行2,316,134股普通股，并需支付最多3000万美元的监管里程碑付款和最多5.65亿美元的销售里程碑付款，还需按一定百分比支付特许权使用费[29][30] - Biocon需在特定情况下，就伊托珠单抗在公司授权区域外的销售，按可比百分比向公司支付特许权使用费[31] - 公司与Biocon的许可协议持续至所有特许权义务到期，可单方面提前120天书面通知终止，一方重大违约且90天未补救时另一方也可终止[32] - 2017年5月公司与Biocon签订临床供应协议，在首次美国监管批准前，最多三个并发孤儿药临床适应症的临床药品免费，其他按成本价获取，协议至许可协议到期或终止时失效[33] 伊托珠单抗（EQ001）研发与临床进展 - 公司目前有伊托珠单抗（EQ001）治疗急性移植物抗宿主病和狼疮/狼疮性肾炎的临床开发项目，2021年第四季度完成其在哮喘患者中的1b期研究，因疫情决定优先推进前两个项目，并重新评估哮喘领域的开发策略[24] - 公司开展itolizumab（EQ001）治疗aGVHD的EQUATE研究，2021年6月20例患者有积极结果，12月25例患者数据显示，3天内用药患者第29天完全缓解率61%（11/18），第169天完全缓解率50%（11/22）、总生存率64%（14/22），8%（2/25）受试者有治疗相关严重不良事件[34] - 2022年3月公司启动itolizumab（EQ001）治疗aGVHD的EQUATOR 3期关键临床研究[34] - 公司开展itolizumab（EQ001）治疗狼疮和狼疮性肾炎的EQUALISE研究，2021年3月SLE患者数据显示药物安全耐受，8月数据显示无LN诊断但UPCR>200 mg/g患者第29天和57天UPCR较基线分别降低33%和42%，ACR>30 mg/g患者第29天和57天ACR较基线分别降低22%和53%[35] - 公司计划基于转化生物学项目将itolizumab（EQ001）临床开发扩展到其他适应症[36] - 2020年9月，印度药品总监批准CHO细胞系生产的itolizumab用于治疗斑块状银屑病，并授予其用于治疗中度至重度ARDS的COVID - 19患者细胞因子释放综合征的紧急使用授权[57] - 2017年第四季度，公司在澳大利亚对37名健康受试者完成itolizumab (EQ001)的1期临床试验[60] - 1期试验第一阶段，32名受试者完成试验，24名接受itolizumab (EQ001)皮下注射，8名接受安慰剂，血清浓度在第57天可测量，平均半衰期为532 - 616小时，11/24（46%）受试者淋巴细胞计数短暂下降，15/24（63%）患者出现轻至中度注射部位反应[61][62] - 1期试验第二阶段，7名受试者入组，5名完成试验，2名因不良事件提前停药，试验提前终止，产生有限的安全数据和不足的药代动力学数据[63][65] - 公司目前正在进行itolizumab (EQ001)治疗aGVHD和狼疮/狼疮性肾炎的临床试验，2021年第四季度完成其治疗不受控哮喘的1b期研究，2022年3月启动aGVHD的3期关键研究EQUATOR [67] - 公司针对aGVHD的研究新药申请于2018年7月获FDA受理，2018年12月获快速通道指定，2019年2月获孤儿药指定[76] - 2019年3月，公司启动EQUATE研究，主要目标是评估静脉注射itolizumab (EQ001)的安全性和耐受性并确定最佳剂量[76] - 2021年6月itolizumab (EQ001)一线治疗aGVHD的1期结束会议完成，确认推进至3期关键研究的路径[78] - 2022年3月启动EQUATOR，一项一线aGVHD的3期关键研究[80] - 2019年7月狼疮/狼疮性肾炎的IND获FDA接受，12月itolizumab (EQ001)获快速通道指定[93] - 2021年8月EQUALISE研究B部分修订，评估最多20名患者每两周皮下注射1.6 mg/kg，持续24周[95] 其他候选产品研发计划 - 公司预计2022年下半年启动EQ101在斑秃中的2期研究和EQ102在乳糜泻中的1期研究[24] - EQ101是IL - 2、IL - 9和IL - 15的一类首创三特异性抑制剂，斑秃处于2期准备阶段，CTCL处于2/3期准备阶段[100] - EQ102是IL - 15和IL - 21的一类首创选择性抑制剂，乳糜泻研究处于1期准备阶段[101] 公司业务依赖风险 - 公司依赖Biocon生产伊托珠单抗（EQ001），若Biocon生产、分销和交付遇到困难，可能影响公司临床试验供应、营销批准或商业供应[18] - 公司依赖合同研究组织进行临床试验和部分研究及临床前研究，若这些合作方未履行职责，可能影响公司业务[18] - 公司目前没有营销和销售团队，缺乏产品商业化经验，若无法建立相关能力或达成合作协议，可能无法产生产品收入[18] 公司专利情况 - 截至2022年3月3日，公司从百康公司获得的伊托珠单抗相关许可权利包括美国9项已授权专利、澳大利亚5项、加拿大3项、新西兰5项，还有美国等国的待决专利申请[104] - 公司拥有的一项治疗严重哮喘的伊托珠单抗专利申请家族若获批，相关专利预计2039年到期；一项伊托珠单抗给药方案等相关的PCT申请若获批，相关专利预计2041年到期[105] - 公司与休斯顿大学系统共同拥有的一项治疗狼疮性肾炎的诊断方法专利申请家族若获批，相关专利预计2040年到期[106][107] - 截至2022年3月3日，公司通过收购Bioniz Therapeutics公司，拥有一个针对复合肽拮抗剂的专利组合，包含6个额外的专利家族[108] - 复合肽专利组合中第一个家族包括美国7项已授权专利、澳大利亚3项、中国1项、欧洲国家38项、日本2项，若获批相关专利预计2032年到期[109] - 第二个家族包括美国2项已授权专利和1项待决申请，若获批相关专利预计2034年到期[110] - 第三个家族包括美国2项已授权专利、澳大利亚2项、欧洲国家24项、中国香港1项、日本1项、韩国1项，若获批相关专利预计2036年到期[111] - 第四和第五个家族的待决申请若获批，相关专利预计2038年或2040年到期；第六个家族的PCT专利申请若获批，相关专利预计2041年到期[112][113] 目标疾病市场与治疗现状 - 2020年美国预计进行约10000例异基因造血干细胞移植，自2007年以来平均年增长率约为4%，约30 - 70%的移植受者发生aGVHD，估计2020年aGVHD发病率约为5800例，GVHD总患病率约为16000例，预计到2030年，aGVHD年发病率可达7000例，GVHD总患病率可达20000例[69] - 美国SLE患者估计在250,000至322,000人之间[81] - 高达30 - 60%的SLE患者会出现狼疮性肾炎，美国有超100,000患者[82] - 多达50 - 75%的狼疮性肾炎患者对治疗无反应，40%患者会进展到终末期肾病[84] - 急性移植物抗宿主病（aGVHD）一线治疗标准护理为皮质类固醇，尚无FDA批准的一线疗法，二线疗法包括英赛特公司2019年获批的鲁索替尼[125] - 狼疮性肾炎标准诱导治疗和维持治疗有相应方案，目前有葛兰素史克的Benlysta和奥瑞尼亚制药公司的Lupkynis获批用于治疗[127] - 参与斑秃药物研发的公司有Concert Pharmaceuticals、Eli Lilly and Company、Pfizer Inc.和Reistone Biopharma等，目前无FDA批准的治疗药物[129] - 参与乳糜泻治疗药物研发的公司有9 Meters Biopharma、Takeda Pharmaceuticals等，目前无FDA批准的治疗药物[131] 公司商业化计划 - 若获批，公司将在aGVHD和狼疮性肾炎等适应症自行商业化itolizumab（EQ001），其他适应症独立或合作商业化[38] - 公司计划在美国建立商业基础设施以支持itolizumab（EQ001）等产品销售，将通过内部资源和第三方合作管理销售等事务[132] 公司生产依赖情况 - 公司目前依靠Biocon生产itolizumab（EQ001）所需的原材料、药物物质和药品，未来产品候选也将依赖合同制造商[133][134] 药品监管法规 - 美国FDA监管生物制品，产品上市前需完成临床前实验室测试和动物研究、提交IND、开展人体临床试验等步骤[136] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在30天内提出安全问题或疑问[139] - 人体临床试验通常分三个阶段，Phase 1测试安全性等，Phase 2评估初步疗效等，Phase 3进一步评估剂量和疗效等[141][142][143][144] - BLA提交后，FDA标准审查目标是十个月，优先审查目标是六个月，但常因要求补充信息而延长[148] - 产品符合特定条件可申请优先审查、快速通道指定、突破性疗法和加速批准等加速程序，优先审查目标审查时间为六个月，标准审查为十个月[151][152] - 加速批准产品需进行上市后临床研究，且FDA要求预先批准促销材料，可能影响产品商业发布时间[156] - 罕见病是指在美国影响少于200,000人的疾病或状况[158] - 有孤儿药认定的产品首次获FDA针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药独占权[159] - 生物制品获批后，FDA每年会对每个获批BLA中的产品评估收取计划费用[163] - 生物制品制造商及其分包商需向FDA和某些州机构注册，并接受定期突击检查[163] - 生物仿制药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在参照产品首次获许可12年后[172] 医疗行业法律合规 - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销项目而给予报酬，意图标准已被修订更严格[175][177] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔[178] - HIPAA禁止欺诈医保福利项目，意图标准也被修订更严格[179] - HITECH使HIPAA隐私和安全标准直接适用于业务关联方，并新增四级民事罚款[181] - 许多州有更严格的欺诈和滥用法规及数据隐私安全法规[180][181] - 药品制造商需参与政府医疗计划，如Medicaid Drug Rebate Program和340B Drug Pricing Program，以获得Medicare Part B报销[182] - 制造商需计算并报告平均销售价格等价格指标，不准确及时提交可能面临处罚，药品价格可能因折扣、回扣或法律放宽而降低[183][184] - 联邦Sunshine Act要求制造商报告向医生等的付款及投资利益信息，未准确报告将受罚，各州相关规定使合规更复杂[185] - 产品商业化需遵守州法律，包括注册、建立产品谱系、建立营销合规计划等，所有活动受联邦和州消费者保护及反不正当竞争法约束[186] - 产品获批后的销售取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，获得报销困难且无保障，可能影响产品商业化[188][189][191][192] - 欧盟各国对生物制药产品有不同定价和报销方案，医疗成本下行压力大，新产品进入壁垒高[193] - 《平价医疗法案》对制药和生物技术行业影响大，如征收年费、提高Medicaid Drug Rebate Program最低回扣、实施Medicare Part D覆盖缺口折扣计划等[197] - 《平价医疗法案》面临法律和政治挑战，虽目前仍有效，但未来可能受司法或国会挑战，其影响不确定[198] - 《2011年预算控制法案》触发Medicare支付自动削减，最高达2%/财年，2020 - 2022年因疫情暂停，2022年为1%，最终财年最高达3%[201] - 《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消单一来源和创新多来源药物的法定Medicaid药品回扣上限[201] - 美国对专业药品定价实践的立法和执法关注度增加，2021年7月拜登政府发布行政命令，9月HHS发布应对高药价综合计划[202] - 《反海外腐败法》禁止美国个人或企业向外国官员等行贿，要求美国上市企业遵守会计规定[203] - 州和联邦有关环境保护和有害物质的法律影响公司业务，公司认为目前基本合规[204][206] - 美国财政部外国资产控制办公室管理和执行经济与贸易制裁，制裁范围包括对特定国家、实体和个人的交易限制[207] - 《古巴资产管制条例》禁止美国个人参与涉及古巴政府或国民财产的交易，公司依赖该条例的一般许可证进口和开展伊托珠单抗临床试验[208] - 2019年11月，OFAC认定伊托珠单抗属于“古巴原产药品”，目前公司进行伊托珠单抗临床试验无需进一步授权[209] - 公司还需遵守众多联邦、州和地方法律，未来可能为此承担高额成本[210]