收入增长与市场表现 - 公司2021年总收入增长约45%，主要得益于cabozantinib产品在美国的销售显著增长以及海外合作伙伴的版税和里程碑收入增加[24] - 2021年公司在美国市场通过CABOMETYX和COMETRIQ的销售实现了10.773亿美元的收入，较2020年的7.416亿美元和2019年的7.6亿美元有显著增长[31] - 2021年公司从海外cabozantinib产品销售中获得1.052亿美元的版税收入，较2020年的7840万美元和2019年的6240万美元有所增加[31] CABOMETYX的市场扩展与适应症 - CABOMETYX已成为治疗晚期肾细胞癌（RCC）的标准疗法，预计2022年美国将有约33,000名患者需要系统性治疗，全球超过71,000名患者需要治疗[32] - CABOMETYX与OPDIVO联合治疗在CheckMate -9ER试验中显示出显著疗效，使疾病进展或死亡风险降低40%，并于2021年1月获得FDA批准用于晚期RCC的一线治疗[34] - 2021年CABOMETYX在61个国家获得批准，包括欧盟、日本、英国、加拿大、巴西、台湾、韩国和澳大利亚，推动了其在国际市场的显著增长[36] - CABOMETYX在肝细胞癌（HCC）治疗中显示出重要潜力，2022年美国预计将诊断出超过41,000例肝癌病例，其中约75%为HCC[37] - 2021年9月，CABOMETYX获得FDA批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC），为这一患者群体提供了新的治疗选择[39] - CABOMETYX在美国和欧盟已获批用于治疗进展性转移性甲状腺髓样癌（MTC）[46] - CABOMETYX在美国已获批用于二线分化型甲状腺癌（DTC）治疗[46] - CABOMETYX在美国、欧盟和日本已获批用于晚期肾细胞癌（RCC）治疗[46] - CABOMETYX在美国、欧盟和日本已获批用于二线及以后肝细胞癌（HCC）治疗[48] 临床试验与研发进展 - 公司计划利用运营现金流和现金储备扩展cabozantinib产品线，探索新的适应症以应对未满足的医疗需求[24] - 公司目前有四种临床阶段化合物，包括下一代口服酪氨酸激酶抑制剂XL092和抗体药物偶联物XB002，正在推进其多样化的药物研发项目[26] - 公司正在推进超过100项正在进行或计划中的临床试验，涵盖多种肿瘤类型，评估cabozantinib作为单药或与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用的潜力[45] - 公司正在开展COSMIC-312三期关键试验，评估cabozantinib联合atezolizumab用于一线晚期HCC治疗[51] - 公司正在开展CONTACT-01三期关键试验，评估cabozantinib联合atezolizumab用于先前接受过ICI和含铂化疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗[51] - 公司正在推进XL092、XL102、XL114等小分子药物候选物以及首个生物治疗候选物XB002的临床研究[44] - 公司正在评估cabozantinib与ICIs（免疫检查点抑制剂）联合使用的潜力，特别是在晚期或其他可能获得标签的试验中[54] - COSMIC-313试验已完成855名患者的扩展招募，预计2022年上半年公布初步结果[56] - COSMIC-021试验中，mCRPC患者的ORR（客观缓解率）为23%（研究者评估）和15%（独立放射学委员会评估），PFS（无进展生存期）分别为5.5个月和5.7个月[58] - COSMIC-312试验显示，cabozantinib与atezolizumab联合治疗的中位PFS为6.8个月，相比sorafenib的4.2个月，疾病进展或死亡风险降低37%[61] - CONTACT-01试验已完成366名患者的招募，预计2022年下半年公布中期OS（总生存期）分析结果[62] - CONTACT-02试验计划招募约580名mCRPC患者，预计2022年下半年完成招募[62] - COSMIC-312试验的中期OS分析未达到统计学显著性，中位OS分别为15.4个月（cabozantinib联合atezolizumab）和15.5个月（sorafenib）[61] - COSMIC-021试验的扩展阶段包括20个联合治疗肿瘤扩展队列，涵盖NSCLC、mCRPC、RCC等多种肿瘤类型[58] - COSMIC-313试验的主要终点为PFS，次要终点包括OS和ORR[56] - CONTACT-03试验正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗与cabozantinib单药治疗在RCC患者中的效果[62] - CONTACT-03试验已完成523名患者的全球招募，预计2022年下半年公布PFS和首次OS中期分析结果[64] - CANTATA试验显示，telaglenastat联合cabozantinib的中位PFS为9.2个月，而cabozantinib单药治疗的中位PFS为9.3个月[65] - 公司与NCI-CTEP的合作协议延长至2026年10月，支持每年多达20项cabozantinib临床试验[66] - PDIGREE试验计划招募1,046名中高风险晚期肾细胞癌患者，主要终点为OS[67] - PAPMET试验显示，cabozantinib的中位PFS为9.0个月，显著优于sunitinib的5.6个月[68] - RADICAL试验计划招募210名晚期肾细胞癌患者，主要终点为症状性骨骼事件无进展生存期[70] - CABINET试验计划招募185名胰腺神经内分泌肿瘤患者和210名类癌肿瘤患者，主要终点为PFS[71] - 公司目前有66项进行中和26项计划中的外部赞助试验，评估cabozantinib的治疗潜力[72] - XL092的STELLAR-001试验正在进行剂量递增和扩展阶段，评估其与atezolizumab和avelumab的联合治疗[79] - 公司计划在2022年上半年启动XL092的全球III期关键试验STELLAR-303，评估其与atezolizumab联合治疗转移性微卫星稳定结直肠癌的效果[81] - XB002是一种针对TF的ADC药物，已完成FDA的IND申请，并于2021年6月启动多中心1期临床试验，预计2022年提供临床更新[84] - XL102是一种CDK7抑制剂，已完成FDA的IND申请，并于2021年1月启动多中心1期临床试验，预计2022年提供临床更新[85] - XL114是一种CBM复合物抑制剂，已完成FDA的IND申请，计划在2022年上半年启动1期临床试验，预计招募144名NHL患者[88] - 公司计划在2022年推进多达5个新的开发候选药物进入临床前开发阶段[89] - 公司拥有460万种化合物库，支持小分子药物发现项目[90] - 公司已推进25种化合物进入IND阶段，并计划在2022年将多个项目推进至开发候选药物状态[91][94] - 公司正在通过研究合作和许可安排扩展生物治疗项目，包括ADC和双特异性抗体[95] - 公司已与GamaMabs达成资产购买协议，收购其针对AMHR2的抗体项目[99] - 公司与Ipsen合作开发和商业化cabozantinib，Ipsen拥有美国、加拿大和日本以外的独家商业化权利[101] - Ipsen在2016年支付了2.1亿美元的预付款，截至2021年12月31日，累计里程碑付款达到4.625亿美元，其中包括2021年因EMA提交CABOMETYX用于治疗RAI难治性DTC的申请而支付的1250万美元[102] - Ipsen在2021年因cabozantinib在相关授权区域连续四个季度净销售额达到4亿美元而支付了1亿美元的里程碑付款，预计2022年第一季度收到该款项[102] - Ipsen未来可能支付的开发和监管里程碑付款总额为4650万美元，以及与未来销售里程碑相关的最高3.5亿美元和2650万加元的或有付款[103] - 截至2021年12月31日，公司从Ipsen的cabozantinib销售中累计获得2.721亿美元的特许权使用费，特许权使用费率为22%至26%，每年重置[103] - Takeda在2017年支付了5000万美元的预付款，截至2021年12月31日，累计里程碑付款达到1.27亿美元，其中包括2021年因CABOMETYX与OPDIVO联合治疗不可切除或转移性RCC在日本首次销售而支付的2000万美元[110] - Takeda未来可能支付的商业里程碑付款总额为1.19亿美元，cabozantinib在日本的销售特许权使用费率为15%至24%，超过3亿美元后为20%至30%，每年重置[113] - 截至2021年12月31日，公司从Takeda的cabozantinib销售中累计获得1020万美元的特许权使用费[113] - 公司需向Royalty Pharma支付3%的特许权使用费，涵盖所有包含cabozantinib的产品的净销售额，包括Ipsen和Takeda的销售[105][114] - Ipsen选择加入并共同资助COSMIC-311的全球开发成本，承担35%的费用，并需支付额外的费用，具体金额根据其选择加入的时间计算[106] - Takeda选择加入并共同资助CheckMate -9ER、COSMIC-021的部分队列、CONTACT-01和CONTACT-02的试验，承担20%的费用[115] - 公司与STORM合作，专注于RNA修饰酶ADAR1的研究，并支付了预付款以获得两个发现项目的独家许可[126] - 公司收购了GamaMabs的AMHR2抗体项目，支付了预付款并将在交易完成后支付最终款项[127] - 公司与WuXi Bio达成独家许可协议，支付了预付款以获得一组单克隆抗体的独家许可[128] - 公司与Adagene合作，利用其SAFEbody技术平台开发ADC产品，支付了预付款并获得全球独家许可[129] - 公司与Catalent合作，使用其SMARTag技术开发ADC，支付了预付款并获得最多四个目标的独家许可选项[130] - 公司与NBE合作，利用其SMAC-Technology开发ADC，支付了预付款并获得最多四个目标的独家许可选项[132] - 公司与Aurigene合作，扩展至九个肿瘤靶点项目，支付了预付款并获得了XL102和XL114的独家许可[133] - 公司与Iconic合作，获得XB002的独家许可，并支付了预付款和期权行使费[135] - 公司与Invenra合作，扩展至20个新靶点的生物治疗发现和开发，支付了独占性付款和研究资金[138] - 公司与StemSynergy合作，开发针对CK1α和Notch通路的新型肿瘤化合物，支付了预付款并承担商业化责任[139] - 公司已收到与MINNEBRO相关的开发、监管和商业化里程碑付款总计6550万美元，并有资格获得高达9000万美元的额外商业化里程碑付款[146] - 自2019年1月MINNEBRO获批以来，公司已从Daiichi Sankyo的MINNEBRO净销售额中获得530万美元的特许权使用费[146] - 公司有权从MINNEBRO的销售中获得低两位数的特许权使用费，并需向Ligand Pharmaceuticals支付0.5%的净销售额特许权使用费[146] - Daiichi Sankyo在2019年11月宣布了esaxerenone用于糖尿病肾病的III期关键试验的积极结果，未来可能成为额外的收入来源[147] 供应链与市场策略 - 公司通过与第三方合同制造商合作，扩大了CABOMETYX片剂和cabozantinib原料药的商业供应链，以减轻供应链中断的风险[148] - 公司通过第三方合同制造商和数据服务提供商，继续提供符合《药品供应链安全法》要求的序列化商业产品[150] - 公司在美国的销售团队通过批发分销和专业药房渠道销售CABOMETYX和COMETRIQ，并利用数字营销技术扩大客户参与机会[153] - 公司通过Exelixis Access Services (EASE)计划为符合条件的患者提供共付援助和免费药物，以帮助减少自付费用[157] - 公司通过第三方合同制造商和物流提供商管理CABOMETYX和COMETRIQ的商业供应，并定期审计其合规性和能力[151] - 公司通过第三方合同制造商和供应商网络，确保CABOMETYX和COMETRIQ的原材料供应，并保持足够的安全库存以应对市场需求和生产周期[152] - 公司及其第三方合同制造组织需遵守FDA的GMP要求，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查[170] 监管与市场独占权 - 孤儿药法案为罕见疾病药物开发提供激励，包括高达25%的合格临床试验费用税收抵免和七年的市场独占权[171] - FDA的快速通道计划旨在加速治疗严重或危及生命疾病的药物开发和审查，符合条件的药物可获得加速批准[172] - 突破性疗法指定旨在加速治疗严重或危及生命疾病的药物开发和审查，符合条件的药物可获得加速批准和滚动审查[174] - 优先审查旨在缩短治疗严重疾病的药物审查时间，FDA目标在六个月内采取行动，而标准审查时间为十个月[174] - 加速批准允许基于替代终点的早期批准，但需进行上市后临床试验以确认临床效益[174] - 实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划允许在提交完整申请前预提交部分申请，以加快审查过程[175] - 仿制药的简化新药申请（ANDA）需证明与参考药物（RLD）具有相同的活性成分、强度和剂型，并进行生物等效性测试[177] - 505(b)(2)新药申请允许依赖FDA先前批准的类似产品或已发表文献，以减少某些临床前或临床研究的需求[179] - 新化学实体（NCE）可获得五年的市场独占权，阻止FDA在五年内接受仿制药或505(b)(2)申请的审查[180] - 公司在欧盟申请孤儿药资格，适用于影响不超过5/10,000人的罕见病治疗，或影响更多人但无激励措施难以收回投资的情况[187] - 欧盟孤儿药享有长达10年的市场独占权，除非其他产品证明更安全、更有效或临床优势，否则独占权可能缩短至6年[188] 市场竞争与定价策略 - 公司产品在美国受Medicaid计划覆盖，需支付大量回扣或提供大幅折扣，并遵守复杂的定价和回扣计算要求[193] - 公司产品的销售依赖于第三方支付方的覆盖和报销，报销率不确定，可能影响患者使用意愿[194][196] - 美国和欧盟的医疗成本控制措施可能对公司产品定价和销售产生负面影响，包括限制新药报销和鼓励使用仿制药[197] - 美国联邦和州政府正在推动药品定价改革，可能影响公司产品的定价和报销政策[199] - 欧盟成员国可能限制药品报销范围或控制药品价格，定价和报销谈判可能耗时6至12个月或更长时间[203] - 公司在癌症治疗领域面临激烈竞争，竞争对手包括大型制药和生物技术公司，拥有更多资源和经验[204] - 公司产品Cabozantinib的竞争力取决于其疗效、安全性、监管批准速度、生产能力以及市场接受度[205] - 公司认为其在Cabozantinib研发、员工技能和知识产权保护方面具有竞争优势，但面临来自大型制药公司的激烈竞争[207] - CABOMETYX在晚期肾细胞癌（RCC）的主要竞争对手包括默克公司的pembrolizumab与辉瑞的axitinib组合、百时美施贵宝的ipilimumab与nivolumab组合，以及默克公司的pembrolizumab与卫材的lenvatinib组合[210] - 肝细胞癌（HCC）领域，CABOMETYX的主要竞争对手包括拜耳的regorafenib和卫材的lenvatinib[212] - 分化型甲状腺癌（DTC）领域，CABOMETYX的主要竞争对手包括拜耳和Onyx的sorafenib以及卫材的lenvatinib[214] - 在转移性甲状腺髓样癌（MTC）领域，COMETRIQ的主要竞争对手是Genzyme的vandetanib[217] - 公司正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗未经治疗的HCC患者的III期临床试验COSMIC-312，计划在最终OS分析后提交sNDA申请[219] - 公司正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床试验CONTACT-01[220] - 公司正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验CONTACT-02[221]