公司财务与盈利状况 - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计未来仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[9] - 公司开发和商业化产品候选药物需大量额外资金，若无法筹集，可能影响研发项目和运营[9] 公司产品管线情况 - 公司目前临床阶段产品候选药物包括EQ101和伊托珠单抗（EQ001），还在进行EQ302的临床前开发[13][14] - 公司开展EQ101治疗斑秃的2期概念验证临床研究，开发其皮下制剂[16] - 公司推进EQ302临床前开发，有望提交新药研究申请并开展临床开发[17] - 公司开展伊托珠单抗（EQ001）治疗急性移植物抗宿主病的3期关键临床研究[18] - 公司完成伊托珠单抗（EQ001）治疗系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的1b期概念验证临床研究，结果支持推进后期临床开发[19] 公司业务合作情况 - 2022年2月，公司收购Bioniz Therapeutics, Inc.获得EQ101全球独家权利和发现新的多细胞因子靶向产品候选药物的专有平台[23] - 2022年12月5日，公司与小野制药达成资产购买协议，授予其收购伊托珠单抗（EQ001）权利的选择权，小野制药支付2640万美元一次性预付款[24] - 若小野制药行使选择权，将支付约3310万美元一次性款项，公司有望在达成特定开发和商业化里程碑后获得最高1.014亿美元款项[25] - 公司获Ono资助开展itolizumab (EQ001)研发，资助从2022年7月1日起按季度进行，至选择期结束[26] - 公司2017年5月从Biocon获itolizumab (EQ001)相关权利，为此发行2316134股普通股，还需支付最高3000万美元监管里程碑付款和最高5.65亿美元销售里程碑付款[29][30] - 公司与Biocon的合作包括itolizumab (EQ001)临床和商业药品独家供应协议，Biocon在美国食品药品监督管理局监管的印度工厂进行商业化规模生产[29] 产品特性与研究数据 - EQ101是IL - 2、IL - 9和IL - 15的三特异性抑制剂，在皮肤T细胞淋巴瘤的1/2期临床研究中达安全耐受性主要目标，改善SWAT评分[36] - EQ101在单剂量递增研究中，受试者单次静脉注射剂量为0.2、0.4、0.8、1.6、3.2或6.4mg/kg；在多次剂量递增研究中，受试者每周静脉注射4次剂量为0.5、1或1.5mg/kg，或每两周注射3次剂量为2或3mg/kg，共43名健康受试者参与[41] - EQ101在大颗粒淋巴细胞白血病或难治性皮肤T细胞淋巴瘤的1/2期剂量范围临床研究中，招募50名受试者（30名rCTCL和20名LGLL），每周静脉输注4个递增剂量水平（0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg和4.0mg/kg），最多74周[42][43] - EQ302是IL - 15和IL - 21的口服选择性抑制剂，临床前和转化数据支持其用于治疗包括乳糜泻在内的多种胃肠道疾病[36] - CD6与ALCAM结合导致T细胞相关通路激活，促进促炎反应，ALCAM结合CD6的结构域3使IL - 2受体介导的Teff细胞增殖增加五倍[48][49] - 伊托珠单抗（EQ001）已在印度获批用于治疗中度至重度斑块状银屑病和COVID - 19患者细胞因子释放综合征[53] - 2017年第四季度完成的1期研究中，健康志愿者使用伊托珠单抗（EQ001）和ALZUMAb后淋巴细胞计数出现2至3级短暂可逆下降[56] - ALZUMAb在印度类风湿关节炎和慢性斑块状银屑病患者的临床研究中，剂量范围为0.2mg/kg至1.6mg/kg，耐受性良好且有临床活性[57] - 2022年11月开始对ALZUMAb - L在溃疡性结肠炎患者中进行2期临床研究，最多90名受试者[58] - 2023年12月EQ101斑秃2期临床研究完成36名患者入组，患者头皮脱发至少35%，剂量为2mg/kg，每周静脉注射一次，持续24周[63] - 伊托珠单抗（EQ001）联合全身皮质类固醇治疗，第29天应答者可将类固醇用量减少70%，第169天减少99%[82] - 临床前实验表明，用抗CD6单克隆抗体治疗可降低促炎细胞因子水平，改善疾病活动、蛋白尿和肾功能，2022年1月发表的研究支持伊托珠单抗（EQ001）靶向CD6 - ALCAM通路治疗LN[93] - 2021年3月EQUALISE研究A组数据显示itolizumab（EQ001）耐受性良好，且呈剂量依赖性降低效应T细胞表面CD6表达[100] - 2023年11月公布EQUALISE研究B组数据，基线平均尿蛋白肌酐比（UPCR）为4.9 g/g的高蛋白尿受试者中，73%在第28周UPCR降低超50%，其中40%为完全缓解（UPCR低于0.7 g/g）[101] 疾病相关数据 - 斑秃全球终生发病率约2%，患病率为0.1%至0.2%，40%病例发生在20岁之前，80%在40岁之前[59] - 约50%斑秃患者有慢性复发缓解性疾病，持续超过12个月，10%至35%最终会全秃或普秃[59] - 乳糜泻全球患病率为0.5%至1%，美国约230万人受影响[64] - 超过40%成年乳糜泻患者去除饮食中的麸质后仍有组织学异常，5%成年患者会发展为难治性乳糜泻[66] - 2021年美国约进行8300例异基因造血干细胞移植（allo - HSCT），2016 - 2021年平均年增长率约1%，约30 - 70%的allo - HSCT接受者会患急性移植物抗宿主病（aGVHD），估计2021年aGVHD发病率约4200例，GVHD总患病率约16000例，预计到2030年aGVHD年发病率可达约4500例，GVHD总患病率可达约20000例[73] - 公司估计系统性红斑狼疮（SLE）在美国影响250000 - 322000人，狼疮性肾炎（LN）在SLE患者中的发生率高达30 - 60%，美国有超100000名LN患者[85][86] - 目前LN的标准治疗药物有显著毒性，50 - 75%的患者对治疗耐药，应答者可能在五年内复发，多达40%的增殖性LN患者会进展到终末期肾病[88][89] 产品临床研究计划 - EQUATOR研究将对比伊托珠单抗（EQ001）与安慰剂作为一线疗法治疗aGVHD的疗效和安全性，研究将纳入最多200名成人和青少年患者，随机分为两组，每组100人，预计2024年第三季度进行中期审查[83][84] - 公司正在对EQ302进行临床前开发，包括体内药理学和制剂开发，若结果积极，将推进其进入更多临床前开发阶段[71] - 2019年3月公司启动EQUATE研究，评估伊托珠单抗（EQ001）作为一线疗法联合类固醇治疗aGVHD的安全性、药代动力学、药效学和多项临床结果[80] - 2022年3月公司启动EQUATOR研究，这是一项随机、双盲的3期关键临床研究，评估伊托珠单抗（EQ001）与安慰剂联合皮质类固醇治疗aGVHD的疗效和安全性[82][83] - 2019年7月公司狼疮/狼疮性肾炎（LN）的新药研究申请（IND）获FDA受理，12月itolizumab（EQ001）获FDA治疗LN的快速通道资格，9月启动EQUALISE 1b期概念验证临床研究[98] - EQUALISE研究A部分涉及35名系统性红斑狼疮（SLE）患者，评估0.4 mg/kg至3.2 mg/kg皮下注射（SC）每2周一次（Q2W）itolizumab（EQ001）的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和临床活性；B部分评估17名新诊断或难治性LN患者，以1.6 mg/kg SC Q2W给药长达24周[98][99] 产品专利情况 - 截至2024年3月15日，公司从Biocon获得的itolizumab相关许可权利包括美国9项、澳大利亚6项、加拿大5项、新西兰6项已授权专利及相关地区待决专利申请[104] - 公司拥有的itolizumab相关专利申请中，治疗严重哮喘的专利家族若获批预计2039年到期，给药方案等相关专利家族预计2041年到期[105] - 公司与休斯顿大学系统共同拥有的itolizumab治疗LN诊断方法的专利申请家族若获批预计2040年到期[106] - 公司通过收购Bioniz拥有的复合肽拮抗剂专利组合包含6个专利申请家族，首个家族有美国9项、澳大利亚3项等多地已授权专利，预计2032年到期[107][108] - 复合肽专利组合中第二个家族有3项美国已授权专利和1项待决申请，预计2034年到期；第三个家族有美国3项等多地已授权专利，预计2036年到期[109][110] - 复合肽专利组合中第四个家族有1项澳大利亚已授权专利，预计2038年到期；第五和第六个家族待决申请预计2040或2041年到期[111][112] - 多数国家专利期限是自提交非临时专利申请最早日期起20年，美国专利在特定情况下可调整期限，涵盖FDA批准药物的专利最多可延长5年，且总期限不超自产品批准日起14年[117][118] 市场竞争情况 - 公司面临来自大型药企、学术机构等多方面竞争，竞争对手在多方面资源和专业知识更丰富[121][122] - 斑秃治疗目前FDA仅批准两款JAK抑制剂，有多家公司参与相关药物研发[124] - 乳糜泻目前唯一治疗方法是严格无麸质饮食，无FDA批准疗法，多家公司有相关开发项目[126] - 急性移植物抗宿主病一线治疗标准是皮质类固醇，无FDA批准一线疗法，二线疗法包括芦可替尼等[127] - 狼疮性肾炎有两款批准疗法，多家公司有相关开发项目[129] 公司运营与销售情况 - 公司未建立商业组织和分销能力，预计通过内部资源或第三方合作管理销售等事务[129] - 公司依靠CMO制造产品候选物，依靠Biocon供应伊托珠单抗所需原料等[130] 药品监管法规 - 美国FDA对生物制品监管严格，产品上市需完成多项流程，包括提交IND、进行临床研究、提交BLA或NDA等[134] - 在美国开展产品候选物首次临床研究前需提交IND，IND在FDA收到30天后自动生效，除非有安全问题[135][136] - 新药上市申请（BLA或NDA）提交需支付高额申请用户费，标准申请FDA目标审核时间为十个月，优先审核为六个月[142][143] - 产品符合特定条件可申请优先审核，FDA目标在60天提交日期后的六个月内对营销申请采取行动，标准审核为十个月[148] - 快速通道指定要求产品治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求，可与FDA频繁互动及滚动审核申请[149] - 突破性疗法需初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，有资格获得加速批准，FDA会采取行动加速开发和审核[150] - 产品对替代终点或临床终点有效果可获加速批准，但需进行上市后临床研究，且FDA要求预先批准促销材料[151][152] - 孤儿药指治疗美国少于200,000人患病的罕见病药物，获批首个适应症有七年独占权，还有税收抵免和免申请费福利[154][155] - 产品获批后变更如新增适应症需FDA预先审核批准，每年需支付项目费用，制造过程变更严格监管[157] - 若不遵守法规要求，FDA可能撤回批准，产品可能面临营销、制造限制，罚款，产品召回等后果[159][160] - 公司只能宣传FDA批准的标签内容，禁止推广标签外用途，违规会有不良后果[161][162] - 医生可进行标签外用药，FDA不监管医生治疗选择，但限制公司关于标签外使用的沟通[162] - 公司开发的伊托珠单抗（EQ001）伴随诊断预计采用PMA途径，PMA申请需有效科学证据支持，FDA会对生产设施进行预批准检查[163][164] - 《生物仿制药价格竞争与创新法案》（BPCIA）为生物仿制药创建了简化审批途径，申请生物仿制药需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在12年后[165][169] - 公司运营受FDA、CMS、HHS等多部门监管，需遵守反欺诈和滥用条款、虚假索赔法、HIPAA等法律法规[172] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买等提供报酬，《平价医疗法案》修改了该法的意图标准，违反该法的索赔构成虚假或欺诈性索赔[173][174] - 联邦虚假索赔法和民事罚款法禁止向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔，历史上有医疗公司因此被起诉[175] - HIPAA禁止欺诈医疗福利计划等行为，《平价医疗法案》修改了某些医疗欺诈法规的意图标准[176][177] - 公司可能受联邦和州的数据隐私和安全法规约束，HITECH使HIPAA隐私和安全标准适用于业务关联方[179] - 公司开发的部分产品获批后可能通过医疗保险B部分报销，制造商需参与其他政府医疗计划[180] - 《医师支付阳光法案》要求制造商向CMS报告向医生等支付或转移价值的信息，许多州也有相关规定[182] - 公司商业分销产品需遵守州法律，包括注册、建立产品谱系、建立营销合规计划等[183] 政策对公司的影响 - 美国《平价医疗法案》将品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣比例从15.1%提高到23.1%[195] - 《2011年预算控制法案》规定，若联合减赤特别委员会未实现2012 - 2021财年至少1.2万亿美元的减赤目标，将自动削减多个政府项目，其中医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，该措施从2013年4月1日起实施，至2032年有效[198] - 《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起，取消单一来源和创新多来源药物法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[198] - 《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减医疗保险向包括医院、影像中心和癌症治疗中心等多种供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[198] - 《2022年降低通胀法案》自2023财年起逐步实施，指导卫生与公众服务部（HHS）协商某些医疗保险覆盖的单一来源药物和生物制品价格，并对医疗保险B部分和D部分中超过通胀率的价格上涨征收回扣[192][199] - 2023年8月29日，HHS公布首批接受价格谈判的十种药物名单，但医疗保险药品价格谈判计划目前面临法律挑战[199] 其他运营相关情况 - 公司目前依靠《古巴资产管制条例》中与古巴原产药品相关的通用许可证，进口伊托珠单抗（EQ001）并开展相关临床研究[205] - 公司认为自身基本符合适用的环境法律，持续遵守这些法律不会对业务产生重大不利影响，但无法预测法律变化