候选药物临床试验情况 - 公司最先进的候选药物elafibranor正在PBC的3期ELATIVE临床试验中进行评估，2020年其在NASH的3期RESOLVE - IT试验未达主要终点而停止开发[23][30] - NTZ治疗伴有严重纤维化的NASH患者的独立研究者主导的2期试验正在进行中[25] - 公司目前有两项晚期临床试验正在进行，PBC的elafibranor 3期ELATIVE试验于2020年9月纳入首位患者，此前临床试验曾出现入组延迟情况[33] 临床试验风险与挑战 - elafibranor在PBC的临床试验若失败、延迟或成本增加，或未获营销授权，将对公司主要项目产生负面影响，可能影响公司未来[27] - 临床试验的启动、入组和完成可能因多种原因延迟或暂停，如无法证明安全性和有效性、无法获得足够资金等[36] - RESOLVE - IT试验因疾病无获批疗法、诊断涉及侵入性程序，面临患者入组竞争，延迟了中期分析结果公布[38] - PBC的elafibranor 3期ELATIVE试验因是罕见病、患者数量少、有竞争对手产品获批及同期有其他3期试验招募患者而复杂[39] 公司业务依赖与发展 - 公司目前无获批销售产品，业务很大程度依赖elafibranor在PBC的成功开发和商业化，以及NIS4技术的IVD测试的开发和营销[41] - 公司正基于药物重新定位开展临床阶段项目，开发抗纤维化候选药物NTZ，可能通过505(b)(2)监管途径寻求FDA批准[55] 药物审批相关情况 - 在美国或欧洲销售候选药物需获得FDA的新药申请（NDA）或欧盟委员会基于EMA积极意见的营销授权申请（MAA）批准，过程漫长、昂贵且不确定[43] - 若公司、合作伙伴无法获得FDA、EMA或其他监管机构对elafibranor、NIS4和其他候选药物的批准，或获批后无法成功商业化，将无法产生足够收入实现盈利或维持运营[47] - 2019年FDA授予elafibranor治疗PBC的突破性疗法认定，公司未来可能为其不同适应症或联合用药，或其他候选药物申请该认定[48] - 2019年公司在美国和欧盟获得elafibranor治疗PBC的孤儿药认定，未来可能为其不同适应症或其他候选药物申请该认定[51][52] - 505(b)(2)新药申请可能面临专利诉讼，审批可能延迟长达30个月或更久[56] 公司成本控制目标 - 2020年公司宣布成本削减计划，目标是从宣布3期RESOLVE - IT数据前每年1.1亿欧元的现金消耗率，降至2022年起每年约4500万欧元[59] - 2021年是过渡年，目标现金消耗约7500万欧元（不包括以4750万欧元现金进行的部分OCEANEs回购交易）[59] NIS4技术相关合作与开发 - 2019年1月公司与Labcorp签订许可协议，允许其在临床研究领域开发和部署由NIS4技术驱动的测试[62] - 2020年9月公司与Labcorp签订为期五年的NIS4技术独家许可协议，Labcorp将在美国和加拿大开发和商业化基于血液的分子诊断测试[62] - 开发IVD需要公司在NIS4当前评估的试验或观察性研究框架内，或未来可能的额外临床试验或观察性研究中持续收集临床数据[65] 产品副作用与监管风险 - 若公司产品或候选产品出现不良或不可接受的副作用，监管机构可能要求添加标签声明、警告等，公司可能面临销售下降、产品下架等情况[63] NIS4技术开发风险 - 开发NIS4技术可能因监管要求变化或试验意外事件导致成本增加和进度延迟，影响产品商业前景和创收能力[70] IVD测试监管要求 - 在美国，IVD测试作为医疗器械监管，需通过上市前批准证明安全性和有效性，或通过510(k)上市前通知证明与已批准设备实质等效，临床研究需符合FDA和机构审查委员会要求[74] - 产品可作为实验室开发测试（LDT）销售，无需FDA批准，但进行测试的实验室需获得CLIA认证和某些州实验室许可证，Labcorp和Covance已获得相关认证[75] 欧盟体外诊断医疗器械法规 - 欧盟新的体外诊断医疗器械法规（EU）2017/746于2017年5月25日生效，过渡期为5年至2022年，医疗器械制造商需更新技术文档流程[80] 公司合作协议情况 - 2019年6月，公司与Terns Pharmaceuticals签订许可和合作协议，在大中华区开发和商业化elafibranor用于治疗NASH和PBC[87] - 2020年9月，公司与Labcorp签订为期五年的NIS4技术独家许可协议，Labcorp将在美国和加拿大开发和商业化基于NIS4技术的血液分子诊断测试[87] 产品获批后风险 - 产品获批后若未获医生、患者、医疗界和医疗支付方充分认可，可能无法产生足够收入，公司难以盈利，且教育推广可能耗费大量资源且未必成功[86] 公司销售与合作风险 - 公司若自行销售产品需发展销售和营销能力，与第三方合作可能面临收入和利润降低、控制受限等风险[88] - 公司与第三方的合作关系可能带来成本增加、稀释股权、管理和业务受干扰等问题，且公司对合作方投入资源的数量和时间控制有限[90] - 涉及elafibranor、NIS4相关产品的合作存在合作方投入资源不确定、不履行义务、不推进商业化等多种风险[91] 产品获批后持续监管 - 产品获批后仍面临持续监管，变更需FDA事先审查批准，还有年度用户费和补充申请费[93][94][96] - 若未遵守监管要求，FDA可能撤销批准、发出执法信，产品可能面临召回等后果[96][97][99] 医疗支付与药价政策 - 第三方支付方控制医疗成本，要求药企提供折扣，美国联邦项目对药价涨幅超CPI - U的药企征收额外回扣和折扣[103][104] - 美国ACA扩大和增加了药品行业回扣，修改了医保处方药福利覆盖要求，部分条款未实施且面临挑战[108] - 2019年1月1日起，不遵守ACA个人医保强制规定的处罚被取消，部分ACA规定费用实施被推迟，药企在医保D部分的销售点折扣增加[108] - 2020年5月1日至2021年3月31日，因疫情暂停2011年预算控制法案下的医保自动减支，国会正审议进一步延长至2021年12月31日的立法[111] - 2020年7月24日和9月13日，特朗普政府发布与处方药定价相关的行政命令[112] - 2020年11月30日，FDA发布最终规则，指导各州制定从加拿大进口药品的计划[112] - 2020年11月20日，HHS最终确定一项法规，取消医保D部分药企向计划赞助商降价的安全港保护，实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日[112] - 2020年11月20日，CMS发布临时最终规则，将医保B部分某些医生给药的支付与其他发达国家最低价格挂钩，2020年12月28日被法院初步禁令阻止实施[112] 医疗改革与报销风险 - 美国联邦和州层面以及国际上的医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准、更低的报销率和产品价格下降[113] - 非美国国家对药品定价和报销有不同要求，欧盟成员国可限制报销范围和控制药品价格，历史上欧盟生物制药产品价格通常低于美国[114] - 第三方支付方对LDT或IVD的报销失败、报销率变化会影响公司收入，保险覆盖和报销率不确定且早期波动大[116] 国际市场风险 - 公司未来增长和盈利依赖于产品在美国、欧洲和其他地区的商业化，但国际市场存在经济、监管、医疗习俗等风险[118][119] 第三方外包风险 - 公司将大量业务外包给第三方，包括临床研究和生产，但无法有效控制其工作，可能导致产品开发延迟、成本增加[122][123] - 公司完全依赖第三方制造药品和IVD测试，若第三方无法提供足够数量、质量或价格合适的产品，业务将受影响[126] - 公司正在对活性成分和治疗单位的备用制造单元进行资格认证，但过程未完成，曾有单元因疑似新冠病例临时关闭15天[128] - 第三方制造商需通过监管机构检查，若不符合要求，产品可能无法获批或被召回[129] - 依赖第三方制造商存在无法签订或续签协议、协议违约、协议终止等风险，可能导致产品审批延迟、商业化中断[130] 合作协议风险 - 公司与第三方签订了合作、许可或联合营销协议，但可能无法从这些协议中获得收入，且新合作可能带来额外支出和管理问题[132][133] - 合作和许可协议存在多种风险，如合作伙伴可能不履行义务、中断项目、开发竞争产品等[134] - 与Labcorp和Terns的合作协议不保证产品能广泛临床或商业应用[136] 第三方合规风险 - 第三方制造商和实验室若不遵守法规，公司业务将受重大损害[138] 法规遵守风险 - 未遵守法规，监管机构可能采取罚款、暂停试验、撤销批准等行动[140] 成本削减与裁员影响 - 多年成本削减和裁员计划可能影响研发和运营，增加成本并减少营收[144] 关键人员依赖风险 - 公司依赖关键管理人员，失去他们或无法吸引新人可能损害业务[145] 危险材料使用风险 - 使用危险化学品和生物材料可能面临索赔、罚款和声誉损害[147] 未来收购风险 - 未来收购业务或产品可能无法实现预期效益[149] 信息技术风险 - 信息技术系统故障或安全漏洞可能扰乱产品开发和商业化[150] - 数据泄露或网络攻击可能损害公司声誉，导致监管行动和索赔[154] 英国脱欧影响 - 英国于2020年1月31日脱欧，可能导致汇率波动和监管变化，还可能影响EMA工作及新产品市场批准[157] 疫情对公司影响 - 2019年12月新冠疫情爆发，对公司业务、临床前研究和临床试验产生不利影响[161] - 公司原估计ELATIVE研究患者入组需12个月，受疫情影响预计需18个月[163] - 2020年公司因疫情对运营做出多项改变，如暂停多项临床试验、实行远程办公等[163][164] - 公司临床研究可能因疫情面临制造、患者入组、临床站点启动等多方面的延迟或困难[167] 专利相关风险 - 2019年5月15日，Nashpharm对欧洲专利EP 2 504 005法国部分提起无效宣告诉讼，结果未知[170] - 公司专利申请和维护费用高昂，且可能面临被挑战、失效等风险[168][169][171] - 即使获得专利，也可能无法提供有效保护，竞争对手可能绕过专利或挑战专利有效性[174] - 公司可能因他人的专利权利而无法开发或销售产品[176] - 公司可能卷入专利诉讼，诉讼费用高昂、耗时且结果难测，若败诉可能失去部分或全部产品候选专利保护[177][179] - 若公司被判定侵犯第三方知识产权，可能被迫停止相关产品开发、制造或商业化，或需获许可但可能无法以合理条款获得[187] - 2011年美国《莱希 - 史密斯美国发明法案》生效，2013年3月16日部分实质性条款生效，该法案可能影响公司获取、执行或捍卫专利的能力[188] - 美国最高法院近期裁决缩小了某些情况下诊断方法和基因专利的保护范围，公司寻求工具和生物标志物专利保护可能不成功[189] - 《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》允许为获批产品的专利延长最多5年期限，但公司可能因未满足要求无法获得或获得期限少于请求[192] - 公司依赖商业秘密保护专有技术和流程，但商业秘密难保护，协议可能无效，安全措施可能不足[193][194][195] - 在全球所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫专利成本过高，公司不会在所有地区寻求知识产权保护[196] - 部分外国法律对知识产权保护不如美国，公司在这些地区可能难阻止专利侵权或其他知识产权盗用[197] - 若公司未能获得和维持产品候选的专利和商业秘密保护，将失去竞争优势，增加竞争，减少潜在收入并影响盈利能力[183] - 若公司被诉侵犯第三方知识产权，诉讼可能昂贵、耗时，可能阻止或延迟产品候选的开发或商业化[184] 法律诉讼情况 - 2020年公司收到匿名举报人指控，2021年1月15日对CymaBay Therapeutics, Inc.提起诉讼，3月12日法院批准临时限制令（后转为初步禁令）[201] 专利侵权赔偿风险 - 若公司被认定故意侵犯一方专利权，可能需支付潜在三倍损害赔偿金[202] 制造商报告要求 - 自2022年起，适用的制造商需报告上一年向医师助理、护士从业者等提供的付款和价值转移信息[208] 知识产权综合风险 - 公司在国内外面临知识产权相关风险，包括专利执行成本高、第三方主张权利、侵权纠纷等[199][200][201] 医疗保健法规风险 - 公司受医疗保健相关法律法规约束，违反可能面临刑事制裁、民事处罚等[205][209] 数据隐私法规监管 - 公司受数据隐私法规监管，美国有HIPAA及HITECH相关规定，欧盟有GDPR[210][215] 商标商号保护风险 - 公司商标和商号可能面临挑战，若保护不足，可能无法建立市场知名度[204] 业务合规成本与风险 - 公司业务安排合规成本高，若违反医疗保健法规，可能面临多种处罚[209] 员工不当行为风险 - 公司员工可能存在不当行为，包括违反监管标准、内幕交易等，会损害公司业务[217] GDPR合规风险 - 确保GDPR合规成本可能高昂，不合规会触发罚款、制裁和诉讼[216]