公司概况 - 公司是专注开发和商业化罕见病基因药物的生物技术公司，拥有基于工程化HSV - 1的专利平台[19] - 截至2023年2月20日公司有210名全职员工，主要从事研发、制造、行政及B - VEC商业化准备工作[133] - 公司提供包括基本工资、激励薪酬和股票补偿计划的薪酬包及广泛福利，以吸引、留住和奖励员工[134] - 公司于2016年4月开始运营，2017年3月从加州有限责任公司转变为特拉华州C类公司[135] - 2018年6月公司在澳大利亚成立子公司，用于开展临床前和临床研究[135] - 2019年4月公司在特拉华州成立Jeune Aesthetics, Inc.，用于开展美容皮肤状况的临床前研究[135] - 2022年1月、8月和12月，公司分别在瑞士、荷兰和法国成立子公司，用于在欧洲开展开发和商业化业务[135] 基因疗法平台优势 - 公司基因疗法平台具有可重复给药、非整合性、高载量、高转导效率、可直接递送、稳定性好、可规模化生产和有监管先例等优势，适用于治疗皮肤和呼吸道疾病[20][21][22] 产品候选药物情况 - 公司有多款处于不同临床和临床前开发阶段的产品候选药物，包括用于美容皮肤状况的KB301 - KB305等[24] - B - VEC是用于治疗DEB的可重复给药、即用型基因疗法，已获FDA和EMA多项认定，其关键3期试验GEM - 3已公布积极结果，公司已向FDA提交生物制品许可申请（BLA），向EMA提交上市许可申请（MAA）[26][27][30][32][33] - KB105是用于治疗ARCI的可重复给药、即用型基因疗法，旨在局部补充TGM1蛋白以改善表型[37] - 公司计划2023年提交KB104的IND申请并启动临床试验[45,47] - 公司计划2023年上半年在澳大利亚和美国启动KB407的1期临床试验[51,54,55] - 公司计划2023年提交KB408的IND申请[57,59] - 公司计划2023年启动KB301治疗细纹的2期研究[63,68] 疾病相关数据 - 美国约有3000名、全球约有9000名诊断为营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）的患者，美国每位患者目前的治疗费用估计为每年20 - 40万美元[26] - 全球约有20000例转谷氨酰胺酶 - 1（TGM1）缺陷的常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI）病例，每年约有400例新病例[36] - 全球约有38000例Netherton综合征患者，每年新增约700例[45] - 美国约有30000例、全球超70000例囊性纤维化患者，约10%患者现有疗法未满足医疗需求[51,54,55] - 美国约有90000 - 100000例严重AAT缺乏患者[57,59] - 2017年全球面部注射剂市场约850万例手术产生超72亿美元收入，预计2025年将超120亿美元[63,68] 产品临床及审批进展 - B - VEC的FDA处方药用户付费法案（PDUFA）行动日期已修订至2023年5月19日，且无需咨询委员会会议和风险评估与缓解策略（REMS）计划[32] - 公司计划修改EMA的MAA申请，使MAA程序于2023年下半年正式启动，预计2024年初获批[33] - KB105获FDA和EMA孤儿药认定、FDA快速通道和罕见儿科疾病认定，计划2023年上半年恢复2期试验入组[38,42] - KB105在2期试验中重复局部给药耐受性良好，无药物相关不良反应，IGA量表有改善但效果未持续到60天[41] - KB104临床前测试中，局部应用48小时后检测到人类SPINK5基因且无毒性[46] - KB407临床前研究显示可成功转导患者来源上皮细胞并递送功能性CFTR，在小动物模型和非人灵长类动物中成功递送至肺部[52] - KB408临床前研究显示可成功转导患者来源肺上皮细胞，在小动物模型中吸入后可分泌全长AAT蛋白且无明显全身毒性[58] - KB301的PEARL - 1试验显示耐受性良好，2期队列有积极概念验证数据，3期队列有9个月持久效果[65,66,68] 生产设施情况 - 公司建成内部CGMP设施ANCORIS，用于生产B - VEC长期扩展研究材料，预计获批后生产初始商业发布材料，2022年12月该设施通过FDA审计[71] - 第二个商业规模CGMP设施ASTRA预计2023年完成并验证，计划2023年上半年在该设施启动首次GMP运行[72] 生产工艺优势 - 公司专有的HSV - 1生产上游工艺避免了传统方法的问题，生产的病毒产量和滴度高度可重复、可扩展，失败风险极小[74][75] - 公司已筛选数百个细胞系克隆以找到最佳互补细胞系，并为每个候选产品设计和生成了最佳病毒种子库[76] - 公司开发了将病毒载体纯化至临床使用所需浓度并去除污染物以符合FDA指南的工艺[77] - 公司认为MVSS和MCB是候选产品生产的重要部分，可在六周周期内以经济有效的方式实现多批次生产[78] 知识产权情况 - 公司拥有保护核心平台技术和产品的专利组合，并通过提交新专利申请等方式积极推进知识产权组合[83] - 公司依靠商业秘密和专有技术维持竞争地位，通过保密协议等保护专有技术和数据[84] - 美国专利期限可根据《1984年药品价格竞争和专利期限恢复法案》最多延长5年，但自产品批准日期起总期限不超过14年[118] 产品监管要求 - 公司产品需获得FDA授权才能在美国上市，产品开发过程包括临床前测试、临床试验及满足CGMP等要求[91][94][95] - 基因治疗面临伦理、社会和法律方面的担忧，可能导致更多限制法规，影响产品商业化[93] - IND申请需提交临床前测试结果等资料，30天内FDA无异议则可开展人体临床试验[96,98] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，各阶段有不同目标和要求[100] - 基因疗法临床试验有额外标准，FDA建议观察受试者15年潜在延迟不良反应[101] - BLA申请需提交临床前和临床试验结果等资料，FDA 60天内确定是否受理[102,103] - FDA审查BLA以确定产品安全性、有效性等，可能咨询顾问委员会，决定是否需REMS计划[103,104] - FDA批准BLA前会检查生产设施和临床试验站点，根据审查结果发批准信或完整回复信[105,106] - PDUFA规定FDA审查标准BLA需10个月，优先BLA需6个月，可能延长3个月[109] - 快速通道指定适用于治疗严重或危及生命疾病的药物，可加快审查和批准[110] - 孤儿药指定适用于治疗罕见病的产品，首个获批产品有7年排他权及其他福利[111,112] - RMAT指定可加速再生医学产品开发和批准，包含快速通道和突破性疗法指定的福利[114] - 生物制品获批后仍需遵守FDA严格监管，包括CGMP要求、不良反应报告等[119] 公司财务及盈利情况 - 截至2022年12月31日，公司累计亏损2.808亿美元，自成立以来持续亏损且经营现金流为负，预计未来仍将产生重大费用和经营亏损[137] - 公司目前有多个处于临床试验阶段的候选产品，要实现盈利需成功完成一系列具有挑战性的活动，包括临床试验、获得监管批准等[138] - 公司未来资本需求取决于多项因素，如临床试验的进展、成本，寻求监管批准的结果、成本等[142] - 公司拥有美国联邦和州的净运营亏损结转额及税收抵免结转额，2018 - 2021年产生的联邦净运营亏损结转额将无限期限制抵消80%的应纳税所得额，这些结转额将于2037年开始到期[143] 公司业务风险 - 公司于2016年开始运营，尚未证明有能力获得产品营销批准、进行商业规模生产或开展成功商业化所需的销售和营销活动[145] - 公司近期前景和未来增长在很大程度上依赖B - VEC的商业成功，该产品于2020年7月启动3期测试，2021年11月公布积极顶线结果，2022年6月提交生物制品许可申请（BLA），FDA于2022年8月接受申请并给予优先审评，PDUFA目标日期为2023年5月19日[147] - 若无法及时获得B - VEC的FDA批准，将进一步推迟商业化并对公司产生不利影响，且不能保证通过销售B - VEC产生收入[148][149] - COVID - 19大流行或类似公共卫生危机可能会扰乱公司候选产品的开发工作，对业务产生不利影响[150] - 公司候选产品的开发和商业化面临诸多不确定性，若无法推进临床试验、获得监管批准和实现商业化，业务将受到重大损害[154] - 公司主要候选产品B - VEC尚未获得监管批准，即使获批，批准的适应症范围可能比公司寻求的更窄[155] - 监管机构可能对产品候选药物批准更有限的适应症、施加限制或要求进行昂贵的上市后临床试验，影响B - VEC商业前景[157] - 由于B - VEC基于新技术，获得监管批准的时间和成本难以预测，审批过程可能更昂贵、更耗时[158] - 基因和细胞疗法产品的监管要求和政策频繁变化，可能导致审批过程延长、成本增加等问题[159][160] - 产品可能导致不良副作用，影响临床试验、监管批准和商业前景[161][162] - 临床试验可能遇到各种延迟或失败情况，如与监管机构就试验设计达成共识延迟、招募患者延迟等[164][167] - 即使获得监管批准，产品仍需持续监管，可能面临合规成本、批准被撤回等风险[171] - 若不遵守监管要求，监管机构可能采取多种处罚措施，影响产品商业化和公司业务[173][174] - 公司的B - VEC、KB105和KB407已获得孤儿药指定，但可能无法有效保护产品免受竞争[176] - 获得孤儿药指定的产品若首次获批，在美国有7年、在欧盟有10年的市场独占期，欧盟独占期可能减至6年[177] - 公司的B - VEC和KB105获美国FDA快速通道指定，B - VEC还获FDA的RMAT和EMA的PRIME指定，B - VEC、KB105、KB104和KB407获“罕见儿科疾病”指定[180][181] - 公司资源有限，资源分配决策可能导致无法及时利用商业产品或市场机会，研发投入可能无法产生商业可行产品[183] - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能先获监管批准或开发出更先进有效的疗法，未来还可能面临低成本生物类似药竞争[186][187] - 公司面临产品责任诉讼风险，若败诉可能承担巨额赔偿，影响产品商业化，且保险可能不足以覆盖所有责任[189][191] - 公司产品制造需获FDA和欧盟监管机构批准，时间不确定，且制造过程复杂，可能出现问题导致生产延误或失败[193][194] - 公司可能使用第三方进行产品制造，若第三方表现不佳，可能影响产品制造和业务发展[195] - 制造过程中的污染、原材料短缺或供应商问题可能导致临床开发或营销计划延迟[197] - 若无法扩大市场开发能力或与第三方合作营销产品，公司可能无法产生产品收入[200] - 向医疗界和第三方支付方宣传产品益处可能需大量资源且不一定成功，产品若未获市场认可将影响收入[201] - 即使产品候选物获得FDA的各种指定，也不一定能加快开发、审查或批准流程，也不能保证最终获批[179][180][182] - 基因疗法负面舆论和监管审查或损害公司产品公众认知，影响业务开展和获批[202] - 公司B - VEC产品目标市场患者数量可能低于预期，影响业务和财务状况[203] - 产品商业成功取决于医疗界接受度，受疗效、成本等多因素影响[206][209] - 政府价格管制和定价法规变化可能限制产品收费，影响收入和运营结果[208] - 新产品保险覆盖和报销情况不确定，可能限制产品营销和收入[211] - 基因检测伦理、法律和社会问题可能降低产品获批后的需求[216] - 公司产品获美国FDA批准不确保在其他国家获批，海外审批程序复杂且成本高[217] - 临床研究结果可能不被其他国家监管机构接受，产品获批后也可能被撤回[218] - 第三方支付方对产品覆盖和报销决策难预测，可能限制产品商业可行性[212] 商业准备工作 - 公司已开展B - VEC的商业准备工作，包括与医护人员互动、建立患者服务呼叫中心和部署商业团队等[34] 政策影响 - 产品的覆盖范围和报销状态存在不确定性，美国和欧盟的第三方支付方都在降低医疗产品和服务的报销费用[128][129] - 2022年8月《2022年降低通胀法案》签署成为法律，包括允许医保谈判药品价格等降低药品成本的条款[130]