财务数据关键指标变化 - 2022年公司净亏损3420万英镑，2021年净利润为1270万英镑，2020年净亏损1.636亿英镑[39] - 截至2022年12月31日，公司累计净亏损3.312亿英镑，2021年为2.97亿英镑[39] - 截至2022年、2021年和2020年12月31日，公司累计结转税务亏损分别为1.258亿、1.226亿和1.369亿[67] 资金筹集与运营支持 - 2020年和2021年2月，公司通过普通股和可转换贷款票据私募以及美国存托股票公开发行筹集了1.83亿美元（1.379亿英镑）[44] - 公司现有现金及现金等价物预计可支持运营至2026年，之后需额外资金[45] 业务收入与亏损预期 - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，预计未来仍会产生重大运营亏损[39][40] - 公司目前未从候选产品销售中获得任何收入，预计未来几年也难以产生特许权使用费和产品收入[52] 资金获取风险 - 公司若无法及时获得资金，可能需大幅缩减、延迟或停止研发或商业化工作[47] 业务评估困难 - 公司有限的运营历史可能使评估其业务成功和未来可行性变得困难[48] 产品收购风险 - 公司可能无法成功识别和收购额外的候选产品，这将对业务战略、财务状况和股价产生不利影响[49][50] 额外资金筹集影响 - 筹集额外资金可能会稀释证券持有人权益、限制公司运营或要求公司放弃技术或候选产品的权利[51] 产品获批与盈利风险 - 公司产品若获批，医疗界的采用可能受限，第三方支付方报销不足会影响产品定价和公司盈利能力[42][43] 核心产品依赖风险 - 公司严重依赖setrusumab、alvelestat和etigilimab的成功，若无法商业化或出现重大延迟，将对营收和财务状况产生不利影响[52] 候选产品商业化风险 - 候选产品需完成多项工作并获得监管批准，且面临诸多不确定因素，若无法成功商业化，公司可能无法继续运营[52][53][54] 监管批准不确定性 - 公司计划在美国、英国、欧盟及其他国家寻求罕见病候选产品的监管批准，但不同国家的监管要求不同，无法预测能否成功[54] 汇率波动影响 - 汇率波动，特别是英镑与美元、欧元、瑞士法郎之间的波动，可能对公司的经营业绩和财务状况产生重大影响，目前公司未采取汇率对冲措施[54] 新冠疫情影响 - 新冠疫情影响了公司的临床开发计划，可能导致患者招募、数据获取、临床试验启动等方面的延迟，还可能造成供应链中断等问题[55] - 新冠疫情导致公司患者入组和治疗、临床试验数据获取、患者招募和筛选延迟，供应链中断后遗症或影响开发活动[65] 英国脱欧影响 - 英国脱欧可能增加公司的运营成本，对业务、经营业绩和财务状况产生负面影响，且未来英国与欧盟的关系仍不确定[57][59] 法律变更影响 - 根据2022年《保留欧盟法律（撤销与改革）法案》，未明确保留并“同化”为国内法或由部长级法规延长至2026年6月23日的保留欧盟法律，将于2023年12月31日自动失效并撤销[58] 对外授权风险 - 公司在2020年1月完成navicixizumab的对外授权，2021年1月完成setrusumab的战略合作伙伴关系，未来若对外授权或出售非核心产品候选药物，可能面临潜在负债[61] 国际运营风险 - 公司业务面临国际运营相关的经济、政治、监管等风险，业务中断可能严重损害财务状况并增加成本[63] 研发税收政策变化 - 自2023年4月1日起，符合条件的研发支出现金返还比例，研发密集型公司最高降至27%，其他公司降至18.6%；分包合格研究支出的现金返还比例，研发密集型公司从最高21.67%降至17.53%，其他公司降至12.09%[67] - 若公司未来产生收入，可受益于英国“专利盒”制度，专利或专利产品候选收入的利润有效税率为10%[68] - 自2024年4月1日起，若中小企业研发税收减免计划和大型公司研发支出抵免计划合并，将实施新制度[68] - 自2021年4月1日起，中小企业可获得的研发税收抵免上限为2万英镑加公司工资预扣税和国民保险缴费总额的三倍[68] 人员相关风险 - 公司未来增长和竞争能力取决于关键人员保留和新人员招聘，若招聘和保留失败，可能难以实现发展目标[66][67] 业务扩张风险 - 公司扩张运营可能面临管理困难、成本增加和资源转移问题，无法有效管理增长会延误业务计划执行或扰乱运营[67] 数据准确性依赖风险 - 公司依赖诺华、阿斯利康和Mereo BioPharma 5准确报告收购前临床试验结果、正确收集和解读数据，否则产品临床开发、监管批准或商业化可能受影响[69][70][71] 临床试验延迟风险 - 临床试验启动、数据读取和完成可能因多种原因延迟，包括数据生成、监管批准、合同谈判、患者招募等问题[73][74] 临床试验法规变化 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，有三年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受其约束[76] - 2022年1月17日，英国药品和保健品监管局（MHRA）发起为期八周的临床试验立法咨询，结果未公布[77] 临床数据变化风险 - 公司临床和预临床研究的中期、顶线和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变[80] 产品副作用风险 - 公司产品候选药物可能有严重不良副作用，会导致延迟或无法获批等后果[81] 产品制造问题 - 治疗OI的产品候选药物setrusumab的制造测试显示，其液体抗体配方可能出现乳光现象[84] 患者招募风险 - 公司临床研究依赖患者招募，若招募不足或缓慢，研发工作将受不利影响[85] 产品临床试验患者情况 - 公司用于AATD的产品alvelestat，预计在北美和欧洲分别有50000和60000人符合临床试验基因型要求，但北美确诊患者约10000人[86] - 2021年底，公司2期alvelestat试验因新冠疫情影响，在招募99名患者后停止招募，低于原研究设计的患者数量[87] 产品责任风险 - 产品责任索赔可能导致公司产品需求下降、声誉受损、临床试验参与者退出等后果[89][90] - 产品候选药物即使获得监管批准，也可能出现不可预见的副作用，公司产品责任保险可能不足以覆盖潜在负债[91] 产品批准风险 - 产品候选药物获得FDA和外国监管机构的批准过程漫长、耗时且不可预测，只有小部分药物能成功获批并商业化[92] - 监管机构可能因多种原因延迟、限制或拒绝产品候选药物的批准，如不同意临床试验设计、试验结果不理想等[93] - 外国市场的批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议[94] 制药立法影响 - 欧盟制药立法正在审查，预计2023年上半年提出修订提案，2024年底或2025年初才可能被采纳，长期来看可能对生物制药行业产生重大影响[94][95] 加速批准途径风险 - 公司可能寻求加速批准途径，但无法保证申请会被接受或及时获批，若确认性试验未证实临床益处，FDA可能撤回加速批准[96] 监管机构影响 - FDA和其他政府机构的资金短缺或全球健康问题可能影响其审查和批准新产品的能力，进而对公司业务产生负面影响[97] - 过去几年美国政府多次停摆，FDA曾暂停关键活动，新冠疫情也导致FDA推迟对国内外制造设施的检查，可能影响公司监管提交的审查和处理[98] 产品获批后要求 - 若产品获批，制造商需在产品获批后提供安全等上市后信息报告，遵守生产、分销等规范，还会面临用户费用和定期检查[99] 违规制裁风险 - 若违反监管要求，公司可能面临产品召回、市场禁入、罚款等制裁[99] 美国药品法规影响 - 2010年3月ACA法案规定，制造商需支付年度费用，提供50%的药品折扣，法定最低回扣分别提高至23.1%（品牌药）和13.0%（仿制药）[106] - 2021年3月，美国取消法定医疗补助药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%），2024年1月1日起生效[107] - 2022年8月，IRA法案要求特定药品制造商从2026年起与医保进行价格谈判，2023年起对超过通胀的价格上涨征收回扣，2025年起更换折扣计划[108] 欧盟药品法规影响 - 欧盟2021年12月通过HTA法规，2022年1月生效，2025年1月起实施，不同药品分阶段适用[108] 不当行为风险 - 员工和第三方不当行为可能违反监管标准和法律法规，导致监管制裁和声誉损害[103] 数据隐私风险 - 公司受欧盟和英国数据隐私制度约束，违规将面临巨额罚款和诉讼[105] 产品获批后限制 - 产品获批后可能面临标签和其他限制，以及市场撤回风险[99] 市场获批经验不足 - 公司目前在美国、欧盟、英国等市场无获批产品，管理团队缺乏其他市场获批经验[102] 法规适应风险 - 公司业务受美国、欧盟、英国等地政府监管，若无法适应法规变化或保持合规，产品候选药物可能失去批准，影响盈利能力[110] 法律风险 - 公司业务运营受医疗监管法律约束，可能面临欺诈和滥用等法律风险，违反相关法律将面临多种处罚[111][114] - 公司受美国联邦多项法律约束，包括反回扣法、虚假索赔法、HIPAA、医师支付阳光法案等，以及类似州法和其他司法管辖区法律[112][113] - 公司受隐私、数据保护和数据安全相关法规约束，合规成本高，不遵守可能损害业务[114] - 公司在欧盟和英国受GDPR和UK GDPR约束，违反规定可能面临最高2000万欧元或1750万英镑罚款，或4%全球年营业额罚款[115] - 2020年7月16日，欧盟法院使EU - US隐私盾框架无效，国际数据传输面临复杂性和不确定性，公司可能产生额外成本[115] - 公司作为数据控制者，对第三方数据服务提供商负责，其违规可能对公司业务产生重大不利影响[115] - 公司受欧洲电子营销和cookie相关隐私法约束，违规会导致罚款、索赔和声誉损害[115] - 美国众多州和联邦法律适用于公司运营，违反HIPAA可能面临重大处罚[116] - 2020年1月1日生效的CCPA增加了公司隐私和安全义务，违规会面临民事处罚和数据泄露诉讼风险[116] - 加州隐私权利法案（CPRA）于2023年1月1日生效，美国有加强隐私立法趋势，不遵守相关法律或影响公司财务状况[117] - 公司国际业务受反贿赂、出口管制等法律约束，不遵守或面临刑事和民事处罚等后果[118] 市场竞争风险 - 公司所处生物制药和制药行业竞争激烈，成功依赖于以经济有效的方式开发和获批新产品[120] - 司美格鲁肽治疗成骨不全症（OI）的潜在竞争对手有安进和优时比的罗莫索单抗等[120] - 阿伐司他治疗严重α1 -抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的潜在竞争对手有葛瑞林等公司的四种抑制剂[121] - 伊替吉单抗的潜在竞争对手包括罗氏、默克等公司开发的其他抗TIGIT药物[126] - 阿库马皮莫德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的潜在竞争对手是维罗纳制药的恩西芬特林[127] - 来氟唑治疗低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）导致的男性不育的潜在竞争对手有促卵泡激素（FSH）等[128] - 公司产品若成功商业化，将与现有和未来疗法竞争，竞争对手可能在多方面更具优势[129] - 小型和早期公司可能通过合作成为重要竞争对手，现有产品的非标签使用也可能与公司产品竞争[130] 孤儿药相关情况 - 公司已在美国和欧盟获得setrusumab治疗OI的孤儿药认定，在美国获得alvelestat治疗AATD的孤儿药认定[131][133][134] - 美国罕见病定义为患者人数少于20万，欧盟为每1万人中受影响人数不超过5人[131] - 英国脱欧后保留欧盟孤儿药法规，但相关法案可能在2023年12月31日自动失效，最晚可延至2026年6月23日[131] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，符合条件可延长2年，不符合可能减至6年[132][133] 罕见儿科疾病优先审评券情况 - 公司获得setrusumab罕见儿科疾病认定，但不一定能获优先审评券[135] - 罕见儿科疾病优先审评券计划，2024年9月30日后需在该日期前获指定才有资格，2026年9月30日后不再发放[136] 快速通道与突破性疗法认定情况 - 公司alvelestat治疗α - 1 - 抗胰蛋白酶缺乏相关肺病获FDA快速通道认定[137] - 2012年FDA设立突破性疗法认定，旨在加速治疗严重或危及生命疾病的产品开发和审评[138] - 公司或其合作伙伴可能寻求setrusumab、alvelestat、etigilimab等产品的突破性疗法认定或EMA的PRIME计划准入，但不一定成功[138] - 即使获得快速通道、突破性疗法认定或PRIME计划准入，也不一定加快开发、审评或获批进程，不增加获批可能性[137][138] - 2017年11月，setrusumab被纳入EMA的PRIME计划，获PRIME指定的产品开发者可能有资格获得加速评估，时间从210天缩短至150天，但不保证获批[139] 产品商业化策略与风险 - 公司打算直接商业化或合作商业化罕见病候选产品，将其他候选产品对外授权或出售，但合作可能使产品销售收入低于自行营销或销售，且不一定能找到合适合作伙伴[140][141] 产品市场接受风险 - 候选产品的成功商业化部分取决于政府和保险公司的覆盖范围、报销水平和定价政策，第三方支付方可能拒绝提供覆盖和报销，或限制报销范围和金额[142] - 公司运营受英国和其他国家政府价格控制和市场监管影响，欧洲和其他国家的成本控制举措会对候选产品定价和使用造成压力[143] - 候选产品可能无法获得市场认可，市场接受程度取决于上市时间、竞争产品数量和临床概况等多种因素[146] - 即使候选产品获得市场认可，市场规模可能不足以产生可观收入[148] 生物类似药竞争风险 - 在美国申请作为生物制品获批的候选产品可能面临比预期更早的竞争，BPCIA规定生物类似药申请需在参考产品首次获FDA许可4年后提交，批准需在12年后生效，但存在排他期缩短风险[149] - 在欧盟，生物类似药需在参考生物药排他期结束后才能获批使用，一般参考生物药需获授权至少10年[149] 合作协议情况 - 公司与Ultragenyx就setrusumab达成合作，Ultragenyx将支付最高2.54亿美元里程碑款项，并按欧洲以外净销售额支付两位数百分比特许权使用费，公司按欧洲净销售额向其支付固定两位数百分比特许权