公司目标与定位 - 公司目标是成为开发创新多特异性抗体治疗各类癌症的领先肿瘤公司[21] 技术平台相关 - 公司技术平台采用多种专利技术生成人抗体，包括MeMo®小鼠、重链和CH3结构域二聚化技术、Spleen to Screen®技术[19] - 公司使用Biclonics®平台开发了MCLA - 128、MCLA - 158、MCLA - 145、MCLA - 129等候选药物用于治疗实体瘤[20] - 公司与Incyte、Eli Lilly、Betta等开展合作，基于Biclonics®技术平台开发双特异性抗体候选药物[22] - 公司Biclonics®和Triclonics®平台可通过阻断致癌生长因子信号、激活适应性免疫反应、激活先天免疫反应等多种创新作用模式治疗癌症[29] - 公司通过专利技术构建Biclonics®或Triclonics®集合，经细胞功能测定筛选，再经体外和体内试验确定临床开发的先导候选药物[31] - 公司已发现超10000种针对超40种不同抗原的独特通用轻链抗体，有超175种独特新颖的抗CD3通用轻链抗体[34] - 公司对数百种靶向HER2和HER3的Biclonics®进行功能筛选，40种在抑制肿瘤细胞生长方面优于曲妥珠单抗[34] - 公司Biclonics®在稳定细胞系中，采用基于IgG的纯化工艺，纯度超98%[37] - 公司评估了多达1800种靶向三种不同抗原的三特异性抗体，以确定具有理想特性的组合[39] - 公司的Biclonics®技术平台依赖第三方提供生物材料和生产临床和商业产品[97] 临床试验数据（zenocutuzumab） - 截至2021年4月13日，61名NRG1阳性癌症患者入组eNRGy试验和EAP，45名患者可评估疗效，胰腺癌患者确认部分缓解率为42%（12人中5人），所有NRG1阳性肿瘤类型患者确认部分缓解率为29%（45人中13人）；数据截止日期后新增1例部分缓解，若纳入分析，所有NRG1阳性肿瘤类型患者确认部分缓解率将升至31%（45人中14人）[21] - 公司开展的eNRGy试验中，入组患者每两周接受750mg的zenocutuzumab治疗[46] - 截至2021年4月13日，eNRGy试验和EAP共入组61例NRG1+胰腺癌、NSCLC等癌症患者，47例可进行主要分析，45例可评估缓解情况，总体缓解率为29%（13/45），数据截止日期后又确认1例部分缓解，总体缓解率达31%（14/45）[49] - 可评估患者的中位暴露持续时间为5.5个月，40%的可评估患者继续接受治疗，缓解持续时间为1+至约12个月，45例患者中有34例（76%）出现肿瘤缩小[49] - 截至2021年1月12日，157例接受zenocutuzumab单药治疗的患者中，多数不良事件为轻度或中度，严重胃肠道和皮肤毒性、临床心脏毒性未出现，输液反应发生率低（7%）[51] - 泽诺库图珠单抗若入组率和疗效结果保持一致，预计到2022年年中可获得潜在注册数据集[52] 临床试验数据（petosemtamab） - 截至2021年8月9日，10名晚期头颈部鳞状细胞癌患者入组petosemtamab1期临床试验，7名患者可进行中期疗效分析，7人中3人实现部分缓解，其中1人在数据截止日期后实现完全缓解，7名患者均观察到肿瘤缩小[22] - 佩托森他单抗在临床前研究中对肿瘤类器官的活性比正常结肠类器官高100倍以上，西妥昔单抗对肿瘤类器官的活性比佩托森他单抗低20 - 100倍[55] - 佩托森他单抗2期推荐剂量为每两周静脉注射1500mg，正在开放标签多中心试验扩展阶段入组[58] - 截至2021年8月9日，10例晚期头颈部鳞状细胞癌患者入组佩托森他单抗试验，7例可进行中期疗效分析，3例部分缓解，1例完全缓解，所有7例患者肿瘤均缩小[59] - 佩托森他单抗安全性数据基于29例晚期实体瘤患者，最常见不良事件为输液相关反应（任何级别72%，≥3级7%）和轻度至中度皮肤毒性（≥3级3%）[59] 临床试验数据（MCLA - 145） - 截至2021年7月14日，34名晚期或转移性实体瘤患者在1期试验剂量递增研究中接受MCLA - 145治疗，剂量水平为每两周0.4 - 75mg，每两周剂量≥25mg时观察到初步抗肿瘤活性证据[22] - 截至2021年7月14日，34例晚期或转移性实体瘤患者接受MCLA - 145治疗，治疗相关不良事件发生率为67.6%，剂量限制毒性发生率为11.8%，≥25mg双周剂量有初步抗肿瘤活性证据[64][65] 临床开发计划 - 公司计划在2022年上半年提供zenocutuzumab临床更新，下半年提供petosemtamab、MCLA - 129临床更新[21][22] 合作协议相关 - MCLA - 129与贝达药业合作开发，贝达负责中国临床开发和商业化，公司保留中国以外所有权利[67] - 公司与因塞特公司合作协议涵盖最多10个独立项目，因塞特2022年1月退出MCLA - 145美国以外开发，公司恢复全球权利，因塞特保留最高4%销售特许权使用费[73][75] - 公司对特定项目有共同资助开发选项，行使该选项需承担35%未来全球开发成本[74] - 因塞特2017年1月支付1.2亿美元预付款，无商业化或共同开发权项目公司可获最高1亿美元开发和监管里程碑金、最高2.5亿美元商业化里程碑金及6% - 10%全球净销售分层特许权使用费[78] - 2017年1月，公司向Incyte发行并出售320万股普通股，总购买价为8000万美元[80] - 2021年，公司与礼来公司达成合作和许可协议，礼来支付4000万美元的不可退还预付款，公司每个产品最多可获得2.9亿美元的未来开发和监管里程碑付款以及2.5亿美元的商业销售里程碑付款，三个项目产生的单一产品总计最多约16亿美元[82][85] - 2021年1月，礼来按每股28.295美元的价格购买公司706,834股普通股，公司获得约2000万美元的总收益[88] - 2014年4月，公司与小野制药达成协议，小野支付100万欧元的不可退还预付款，公司最多可获得总计5700万欧元的里程碑付款，目前已实现四个临床前里程碑并获得470万欧元的里程碑付款[90] - 2018年3月，公司与小野制药达成第二份协议，小野支付70万欧元的不可退还预付款，公司最多可获得总计5700万欧元的里程碑付款，目前已实现三个临床前里程碑并获得170万欧元的里程碑付款[91][92] - 2018年12月，公司与贝达药业达成合作和许可协议，授予贝达在中国开发和商业化MCLA - 129的独家许可，双方将平等分担制造技术转让成本，公司和贝达根据对方实现的开发和商业目标获得里程碑付款和净销售额的分级特许权使用费[94][96] - 若与Incyte的合作协议全部或部分终止，公司开发和商业化相关产品需向Incyte支付最高4%的反向特许权使用费[79] - 公司与礼来的合作协议研究期为三年，礼来有权选择两次延长六个月[86] 专利相关 - 截至2022年1月31日，双特异性抗体候选药物zenocutuzumab相关专利组合有1个PCT申请、欧洲2项已授权专利，美国等17个司法管辖区申请待决，预计不早于2035年2月到期；另有5个PCT专利申请，其中2个进入美国等18个司法管辖区国家阶段，1个进入美国等17个司法管辖区国家阶段，1个进入美国等4个司法管辖区国家阶段，第5个预计2022年4月进入国家阶段[106] - CD3技术相关专利组合，第一个PCT申请于2016年7月8日提交，美国和欧洲有已授权专利，美国等13个司法管辖区申请待决，预计不早于2036年7月到期；第二个PCT申请于2020年3月27日提交，美国等19个司法管辖区申请待决，预计不早于2040年3月到期[106] - 双特异性抗体候选药物petosemtamab相关专利组合，2016年10月21日提交1个PCT，欧洲有1项已授权专利，外国司法管辖区有3项已授权专利，美国等14个司法管辖区申请待决，不早于2036年10月到期；2020年8月19日提交1个PCT申请，涵盖与拓扑异构酶I抑制剂联合治疗[106] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 145相关专利组合，2017年9月22日提交1个PCT，外国司法管辖区有1项已授权专利，美国等18个司法管辖区申请待决，不早于2037年9月到期[106] - 双特异性抗体候选药物MCLA - 129相关专利组合，2018年8月9日提交1个PCT，外国司法管辖区有1项已授权专利，美国等18个司法管辖区申请待决，不早于2038年8月到期[106] - MeMo®和通用轻链转基因动物相关专利组合，有美国已授权专利5项、待决申请7项，欧洲已授权专利3项、待决申请3项，外国已授权专利21项、待决申请12项，预计不早于2029年6月到期[106] - Spleen to Screen®技术相关专利组合，有美国已授权专利3项、待决申请1项，欧洲已授权专利1项（已被撤销并上诉）、待决申请1项，外国已授权专利4项、待决申请2项，预计不早于2032年9月到期[106] 法规政策相关（美国） - 生物制品在美国上市前需完成非临床测试、提交IND、经IRB或伦理委员会批准、进行人体临床试验、提交BLA、通过FDA对生产设施检查、可能接受FDA对非临床和临床试验站点审计以及获得FDA对BLA的审查和批准[112] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置；临床期间FDA也可能因安全或合规问题实施临床搁置，恢复需FDA授权[114] - BLA提交后60天内FDA审查是否完整可受理，标准申请目标审查时间为受理后10个月，优先审查为6个月，审查过程可能因FDA要求补充信息而延长[121] - 孤儿药指用于治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获孤儿药认定可享资金资助、税收优惠和免费用户费等激励，首个获批产品有7年市场独占期[126][127] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在12年后，期间若有完整临床数据的竞品获批可上市[139] - 儿科市场独占期若获批，可在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[140] - 快速通道计划适用于治疗严重或危及生命疾病、有潜力满足未满足医疗需求的生物制品，获批后可优先审评[128] - 突破性疗法认定需初步临床证据证明药物在至少一个临床显著终点上比现有疗法有实质性改善，具备快速通道计划所有特征[129] - 优先审评适用于治疗严重疾病、获批后相比市售产品在安全性或有效性上有显著改善的产品[130] - 加速批准适用于治疗严重或危及生命疾病、相比现有治疗有意义优势的生物制品，获批后可能需进行上市后临床试验[130] - 生物制品获批后需持续遵守cGMP等法规要求，包括质量控制、记录保存、不良反应报告等[133] - 生物制品制造商需向FDA和州机构注册，接受定期检查，生产工艺或设施变更需提前获批[134] - 伴随诊断作为医疗器械受FDA监管，与治疗产品同时获批或清除，癌症治疗伴随诊断通常需PMA批准[141][142][143] - 若FDA对PMA或制造设施评估不利，可能拒绝批准或发出不可批准函，还可能要求额外临床试验，导致批准延迟数月或数年[146] - 美国联邦反回扣法规禁止诱导购买可报销项目或服务的报酬行为，多数州也有类似法律[178] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，违反会导致重大货币处罚和三倍损害赔偿[179] - 《健康保险流通与责任法案》（HIPAA）及相关修正案对健康信息隐私、安全和传输有要求[183] - 《平价医疗法案》（ACA）自2022年起对覆盖制造商的某些付款和“价值转移”等设置年度报告要求，需在次年第90天提交报告[181] - 2011年《预算控制法》规定自2013年4月1日起，每年削减2%的医疗保险支付给供应商，该规定将持续到2030年，2020年5月1日至2022年3月31日暂停执行[202] - 2013年《美国纳税人救济法案》进一步削减了对部分供应商的医疗保险支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[202] 法规政策相关（欧盟） - 欧盟CTR于2022年1月31日生效，取代临床试验指令，过渡期为三年，2025年1月31日后所有试验将受CTR约束[153][155] - 欧盟EMA评估MAA的最长时间为210天，特殊情况下CHMP可在不超过150天内加速审查[160][162] - MA初始有效期为五年，之后可基于风险效益平衡重新评估续期，续期后有效期不限，除非有正当理由进行额外五年续期[161] - 欧盟参考药品获MA后通常有八年数据独占期和额外两年市场独占期，最长可延至十一年[163] - 欧盟孤儿药获批MA后有十年市场独占期，符合条件可额外获得两年，若第五年末不满足孤儿药标准，独占期可能减至六年[165][166] - 欧盟CTR引入集中申请流程，只需向所有相关成员国提交一份申请，评估程序也得到统一[154] - 欧盟创新产品若满足条件可参与PRIME计划，有望获得加速评估，但不保证[162] - 所有新MAA必须包含风险管理计划，监管机构可能会施加特定义务作为营销授权的条件[168] - 违反欧盟及成员国相关法规，公司可能面临行政、民事或刑事处罚，包括试验授权延迟或拒绝、产品召回等[170] - 体外诊断医疗器械法规（IVDR）将于2022年5月26日全面适用，但有分层系统延长许多设备的宽限期[175] - 欧盟体外诊断医疗器械受指令98/79/EC监管，IVDR实施后伴随诊断将有进一步要求[174][175] - 欧盟委员会对英国的充分性决定将于2025年6月自动到期，除非重新评估和续签[190] 隐私与数据保护法规 - 《加州消费者隐私法案》（CCPA）于2020年1月1日生效，《加州隐私权利法案》（CPRA）实质性要求2023年1月1日生效，7月1日可强制执行[183] - 公司在欧洲受《通用数据保护条例》（GDPR）等数据保护法律监管[186] - 违反全球隐私法最高面临2000万欧元罚款或前一财年全球年营业额4%的处罚，英国脱欧后相关法律