公司财务与运营状况 - 公司自成立以来净亏损显著，预计未来仍会产生大量费用和运营亏损[11] - 公司需大量额外资金维持运营，否则可能推迟、减少或取消研发和商业化项目[12] 公司技术平台与候选药物开发 - 公司利用Biclonics®平台开发了MCLA - 128、MCLA - 158、MCLA - 129、MCLA - 145等候选药物[28] - 公司已发现超10000种针对超40种不同抗原的独特通用轻链抗体，建立超175种独特新颖的抗CD3通用轻链抗体库[53] - 公司Biclonics®候选药物zenocutuzumab、MCLA - 158（petosemtamab）和MCLA - 129进行了ADCC增强，MCLA - 145采用了Fc沉默设计[52] - 针对HER2和HER3的数百种不同Biclonics®进行临床前研究，40种在抑制细胞生长方面优于曲妥珠单抗，助力发现zenocutuzumab[55] - 公司Biclonics®技术平台可快速生成大量多样的双特异性抗体，能靶向一系列抗原组合[56] - Biclonics®是稳定的全长人IgG双特异性抗体，无需接头或融合蛋白，开发行为更具可预测性[57] - 公司Biclonics®技术平台可对双特异性抗体进行功能评估，有助于发现具有新颖特性的治疗候选药物[58] - Biclonics®保留正常IgG抗体的稳定性、行为和适应性，为剂量方案和给药方法提供有吸引力的选择[59] - Biclonics®可使用大规模行业标准工艺可靠生产，在稳定细胞系中采用基于IgG的纯化工艺，纯度可达超98%[60] - 公司Triclonics®技术受现有专利和待申请专利保护，可开发能结合三个靶点的治疗候选药物[61] - Triclonics®在临床前研究和建模中表现出类似天然IgG抗体的特性，有望产生显著的肿瘤细胞杀伤活性和免疫调节作用[61] - 公司利用专利技术评估多达1800种不同的三特异性抗体，以确定具有理想特性的组合用于进一步开发[63] - 公司目前有4个双特异性抗体候选药物处于临床开发阶段，还有其他双特异性和三特异性项目处于临床前开发阶段[64] 候选药物临床试验数据 - 2021年8月9日数据截止时，10名晚期头颈部鳞状细胞癌患者入组MCLA - 158试验，7人可进行中期疗效分析，3人部分缓解，1人在数据截止后完全缓解[31][32] - 2021年7月14日数据截止时，34名晚期或转移性实体瘤患者在MCLA - 145试验中接受了0.4 - 75mg每两周一次的八个剂量水平治疗，≥25mg双周剂量观察到初步抗肿瘤活性[34][35] - 截至2022年4月12日，eNRGy试验和EAP的中期数据显示，110名NRG1+癌症患者接受治疗，79名可评估患者中部分缓解率为34%（95%CI；24%-46%），70%患者出现肿瘤缩小[72] - 截至2022年1月12日，208名接受zenocutuzumab单药治疗患者中，输液反应发生率为15%[73] - 截至2021年8月9日，10名晚期HNSCC患者接受petosemtamab治疗，7名可评估患者中3人部分缓解，7人肿瘤缩小；29名患者的安全性结果显示，输液相关反应发生率72%，≥3级7%，轻度至中度皮肤毒性≥3级发生率3%[83] - 截至2022年8月15日，20名接受MCLA - 129治疗的患者中，18人可评估疗效，2人在第二次输注前停药[91] - 截至2022年8月15日，患者中位年龄65.5岁，肿瘤类型多样，观察到2例确认部分缓解，4例肿瘤缩小超20%，中位治疗暴露时间12.6周，6人治疗仍在进行[92] - 截至2022年8月15日，20名接受MCLA - 129治疗的患者中，90%出现任何等级输液相关反应，1人（5%）出现3级反应，无4级或5级反应，初始推荐2期剂量为每两周1500mg [93] - 截至2021年7月14日，34名晚期或转移性实体瘤患者接受MCLA - 145治疗，中位年龄60.5岁，中位治疗持续时间约6周，33人（97.1%）出现治疗新发不良事件，23人（67.6%）出现治疗相关不良事件，4人（11.8%）出现剂量限制性毒性[99][100] - 15名患者（44.1%）出现任何等级实验室谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高，6人（17.6%）出现≥3级升高，≥25mg双周剂量观察到初步抗肿瘤活性证据[101] 候选药物监管进展与计划 - 2020年7月，FDA授予zenocutuzumab治疗胰腺癌孤儿药称号；2021年1月，授予其治疗携带NRG1基因融合的转移性实体瘤快速通道称号[30] - 公司计划2023年上半年更新NRG1 +癌症潜在注册路径和时间表，在医学会议上更新zenocutuzumab临床数据[30] - 公司计划2023年上半年更新MCLA - 158临床数据和监管路径，下半年更新MCLA - 129临床数据和开发策略[32][33] - 公司计划2023年下半年更新zenocutuzumab在去势抵抗性前列腺癌中的初步临床数据[30] - 公司计划在2023年下半年提供扩展队列的初始临床数据更新和进一步临床开发策略更新[94] 公司合作情况 - 公司与Incyte、Eli Lilly、Betta等开展合作，开发双特异性抗体候选药物[36][37] - 2017年1月，公司与Incyte达成合作和许可协议，Incyte支付1.2亿美元预付款，公司可选择对特定项目共同出资，出资则负责35%未来全球开发成本[104][108][105] - 2022年1月，Incyte选择退出MCLA - 145美国以外开发，公司恢复全球权利，Incyte保留未来商业化销售最高4%剩余特许权使用费[106] - 2021年，公司与Eli Lilly达成合作和许可协议，Eli Lilly支付4000万美元预付款，公司每个项目可获最高约16亿美元里程碑付款和分级特许权使用费[111][115][116] - 2021年1月，Eli Lilly根据股份认购协议以约2000万美元购买公司706,834股普通股[118] - 公司与Ono的首份协议获100万欧元不可退还预付款，最高可获5700万欧元里程碑付款，已实现5个里程碑获470万欧元付款[120][121] - 公司与Ono 2018年协议获70万欧元不可退还预付款，最高可获5700万欧元里程碑付款，2022年Q4获100万欧元，已实现4个临床前里程碑获270万欧元付款[123] - 公司与Betta协议可获最高1200万美元里程碑付款及中国市场产品净销售额分级特许权使用费[127] 公司商业与竞争情况 - 公司尚未确定抗体候选产品销售、营销和产品分销策略，2022年2月聘请高管领导商业策略[129] - 公司在肿瘤学领域面临来自企业、科研机构等多方面竞争，竞争因素包括疗效、安全性等[130][132] 公司专利情况 - 截至2023年1月31日，zenocutuzumab专利组合含1个PCT申请、2个欧洲专利、1个美国专利和11个其他外国专利[136] - 截至2023年1月31日，CD3技术专利组合含2个PCT申请，预期分别不早于2036年7月和2040年3月到期[138] - 截至2023年1月31日，petosemtamab专利组合含1个PCT申请、1个欧洲专利和4个外国专利，另有4个PCT申请[139] - 截至2023年1月31日，MCLA - 129和MCLA - 145专利组合分别含1个PCT申请，预期分别不早于2038年8月和2037年9月到期[140][141] - MeMo®和通用轻链转基因动物专利组合有7项已授权美国专利、5项待审美国申请、3项已授权欧洲专利、3项待审欧洲申请、21项已授权外国专利和12项待审外国申请，预计不早于2029年6月到期[142] - 重链高效二聚化相关专利组合有2项PCT申请，产生了7项已授权美国专利、1项待审美国申请、2项已授权欧洲专利、2项待审欧洲申请、34项已授权外国专利和18项待审外国申请，预计不早于2033年4月到期[143] - 三特异性抗体技术专利组合有1项PCT申请，在美国、欧洲和19个外国司法管辖区有待审申请，不早于2039年3月到期[144] - Spleen to Screen®技术专利组合有4项已授权美国专利、1项待审美国申请、1项待审欧洲申请、4项已授权外国专利和2项待审外国申请，预计不早于2032年9月到期[144] 美国FDA法规相关 - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置[152] - 提交BLA需包含儿科亚群安全性和有效性数据，含新成分等的申请需在2期结束会议后60天提交初始儿科研究计划[162] - BLA需缴纳用户费，FDA每年调整，小企业首份申请可免申请费，孤儿药产品无用户费（除非含非孤儿适应症）[163] - FDA在收到BLA申请60天内审查是否完整，标准申请目标审查时间为提交后10个月，优先审查为6个月[164] - 若FDA认为BLA不符合批准标准，会发出完整回复信说明缺陷，申请人可重新提交或撤回申请[168][169] - 产品获批后，FDA可能限制使用范围、要求添加标签说明、实施REMS或要求进行上市后临床试验[170] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，或虽超20万但研发和营销成本无法从美国销售收回的药物[171] - 获美国FDA孤儿药认定可享资助、税收优惠和费用减免，首个获批产品有7年市场独占期[172] - FDA的快速通道计划针对治疗严重或危及生命疾病、有潜力满足未满足医疗需求的生物制品[173] - 突破性疗法认定需初步临床证据显示药物比现有疗法有显著改善，具备快速通道计划所有特征[175] - 生物制品申请若治疗严重疾病、获批后比上市产品有显著安全或有效性改善，可获优先审评[176] - 生物制品若治疗严重或危及生命疾病、比现有治疗有意义优势，可获加速批准[176] - 生物制品获批后需遵守cGMP等法规，变更生产工艺或设施需FDA事先批准[178][180] - 生物仿制药申请需在参照产品获FDA许可4年后提交，获批需在12年后[187] - 儿科市场独占期若获批，会在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[188] - 伴随诊断作为医疗器械受FDA监管，与治疗产品联用可能需同时获批[189][191] - 美国FDA对PMA或生产设施评估不利时，会拒绝批准PMA或发出不可批准函，还可能要求额外临床试验，获批后若不遵守要求也可能被撤回批准[194] - 医疗器械上市后需遵守多项监管要求，包括按获批用途销售、向FDA注册和列名、生产过程符合QSR等，且会接受FDA检查[195] 其他司法管辖区法规相关 - 公司除美国法规外，还受其他司法管辖区法规约束，生物源原材料使用可能受限，基因相关技术可能面临额外法规限制[196] - 公司在外国开展临床试验或销售产品前需获当地监管机构批准，未遵守规定可能面临罚款等处罚[197] - 欧盟非临床研究需遵守GLP原则，临床试验需遵守欧盟、国家法规及ICH的GCP指南等[199][200] - 欧盟CTR于2022年1月31日生效，取代临床试验指令，引入集中申请流程，统一评估和监督程序[201][202] - CTR有三年过渡期，2022年1月31日前按指令提交申请或2022 - 2023年提交申请且选择适用指令的临床试验，至2025年1月31日前仍受指令管辖，之后均适用CTR[204] - 临床试验用药需按GMP生产，还可能适用其他欧盟和国家监管要求[205] - 欧盟药品开发过程中，EMA和国家监管机构提供对话和指导，EMA以科学建议形式提供，每次有费用，建议无法律约束力[206] - 欧盟药品需获营销授权才能上市，某些生物制品需提交MAA，特定药品适用集中程序获单一MA[207][208]