财务状况 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，预计未来仍将持续[16] 业务合作与授权 - 2021年计划在美国开展MCLA - 129治疗实体瘤的临床试验，Betta获其中国独家开发权，公司保留中国以外全部权利[20] - 公司与Incyte、Eli Lilly、Simcere和Betta合作开发基于Biclonics®技术平台的双特异性抗体候选药物[23] - 公司与Incyte的合作协议涵盖多达11个独立项目，2017年1月Incyte支付1.2亿美元预付款，非商业化或非共同开发项目公司可获最高1亿美元开发和监管里程碑金、最高2.5亿美元商业化里程碑金及6% - 10%全球净销售额分层特许权使用费；共同开发项目公司在美国获50%利润份额及6% - 10%美国以外净销售额分层特许权使用费[74][78] - 2017年1月，公司向Incyte发行并出售320万股普通股，总购买价8000万美元[80] - 2021年公司与Eli Lilly合作，Eli Lilly支付4000万美元预付款，公司每个项目可获最高2.9亿美元开发和监管里程碑金、最高2.5亿美元商业销售里程碑金，三个项目单个产品总计最高约16亿美元，还有中个位数到低两位数分层特许权使用费[81][85] - 2021年1月，Eli Lilly按每股28.295美元价格购买公司706,834股普通股，公司获约2000万美元总收益[88] - 2014年4月公司与ONO合作，ONO支付100万欧元预付款，公司可获最高5700万欧元里程碑金，已获270万欧元；2018年3月再次合作，ONO支付70万欧元预付款，公司可获最高5700万欧元里程碑金，已获370万欧元，商业化产品有中个位数特许权使用费[90][92] - 2018年1月公司与Simcere合作，授予其在中国开发和商业化最多三种双特异性抗体的独家许可，公司已获两项未披露里程碑付款[94][95] - 2018年12月公司与Betta合作，授予其在中国开发和商业化MCLA - 129的独家许可，双方平分制造技术转移成本，公司可获里程碑付款和中国市场产品净销售额分层特许权使用费[96][97] 临床研究计划与进展 - 2019年10月报告9名NRG1基因融合癌症患者接受zenocutuzumab治疗情况，预计2021年第二季度在医学会议上公布eNRGy试验数据[21] - 2020年7月FDA授予zenocutuzumab胰腺癌孤儿药称号，2021年1月授予其治疗NRG1基因融合转移性实体瘤快速通道称号[21] - 截至2020年9月数据截止，MCLA - 158在11个剂量水平（5 - 1500 mg，固定剂量）下给药33名患者，推荐的2期剂量为每两周静脉注射1500 mg[21] - 公司计划在2021年下半年主要医学会议上公布MCLA - 145临床进展[23] - 公司计划2021年在美国开展MCLA - 129的1期临床试验并给首位患者用药[23] - 2021年1月，Betta宣布中国国家药品监督管理局受理MCLA - 129注射剂的IND申请，公司计划2021年在美国临床试验中给首位患者用药[67] 产品研发与技术平台 - 公司目前有双特异性候选药物处于临床开发阶段，多种双特异性和三特异性候选药物处于临床前开发阶段[24] - 公司已发现超10000种针对超40种不同抗原的独特通用轻链抗体，有超175种独特新颖的抗CD3通用轻链抗体[34] - 公司在稳定细胞系中使用相关工艺可使双特异性抗体形成率超90%，基于IgG的纯化工艺可使Biclonics®纯度超98%[38] - 公司已评估多达1800种针对三种不同抗原的三特异性抗体，以确定具有进一步开发所需特性的独特组合[40] - 公司目前有四个双特异性抗体候选药物处于临床开发阶段，还有其他双特异性和三特异性项目处于临床前开发阶段[41] - 公司的Biclonics®和Triclonics®平台可通过阻断致癌生长因子信号、激活适应性免疫反应、激活先天免疫反应等多种创新作用模式治疗癌症[30] - 公司使用MeMo®和Spleen to Screen®技术构建Biclonics®或Triclonics®集合，经测试评估后确定临床开发的先导候选药物[31] - 公司的Biclonics®技术平台包括人类抗体生成、专利二聚化技术和全长免疫球蛋白G格式、高通量功能筛选等[33][34] - 公司的Triclonics®平台可开发能结合三个靶点的治疗候选药物，具有半衰期长、稳定性好等特点[36] - 公司的Zenocutuzumab是ADCC增强型Biclonics®，可利用Dock & Block®机制结合HER2，破坏HER3与配体NRG1的相互作用[42] 临床治疗效果 - 截至2019年1月，zenocutuzumab单药治疗评估了117名患者，3级和4级不良事件发生率分别为37%和3%，疑似药物相关3级不良事件发生率约为4%，无疑似药物相关4级不良事件，1名患者出现5级超敏反应[45] - 截至2019年10月27日，9名NRG1融合癌症患者接受zenocutuzumab治疗，6名可评估[46] - 2019年10月27日MSKCC报告的2名PDAC患者，1名肿瘤直径缩小54%，另1名缩小25%；NSCLC患者肿瘤直径缩小41%[48][50][51] - 截至2020年3月31日，39名患者接受zenocutuzumab、trastuzumab和vinorelbine三联疗法，37名可评估患者临床获益率为35.1%[56] - MCLA - 158在临床前研究中对肿瘤类器官的活性比正常结肠类器官高100倍以上，比cetuximab在肿瘤类器官上的活性高20 - 100倍[59] - 截至2020年9月数据截止，MCLA - 158在11个剂量水平（5 - 1500 mg）治疗33名患者，推荐2期剂量为1500 mg每两周静脉注射一次[60] - MCLA - 145在临床前研究中显示出结合PD - L1和CD137、招募T细胞、阻断PD - 1/PD - L1轴和激活T细胞的作用[62] - MCLA - 145在PDX模型中比单特异性抗PD - L1和抗CD137抗体联合用药显示出更优的肿瘤细胞杀伤效果[63] - MCLA - 129临床前数据显示可抑制和逆转NSCLC对酪氨酸激酶的耐药性，在NSCLC异种移植模型中抑制肿瘤生长[68] 市场与竞争 - 公司目标是成为开发创新多特异性抗体治疗各类癌症的领先肿瘤公司[21] - 公司估计NRG1融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为0.3% - 3.0%，在胰腺导管腺癌（PDAC）中为0.5% - 1.5%，在所有其他肿瘤类型中低于1%[42] - 公司在肿瘤学领域面临来自公司、学术研究机构、政府机构等多方面的竞争，且竞争将日益激烈[100] 知识产权 - 截至2021年1月31日，公司双特异性抗体候选药物zenocutuzumab的专利组合包括1个PCT申请、欧洲2项已授权专利，美国、欧洲和16个其他外国司法管辖区的申请待决，预计不早于2035年2月到期[106] - 截至2021年1月31日，公司CD3技术的专利组合包括2个PCT申请，美国和欧洲有已授权专利，美国、欧洲和多个外国司法管辖区有申请待决，预计分别不早于2036年7月和2040年3月到期[106] - 公司计划通过提交针对剂型、治疗方法等的专利申请来扩大知识产权资产[108] - 公司专利组合旨在涵盖双特异性抗体候选药物的多方面内容，还依靠商标、商业秘密等保护业务[109] - 公司成功取决于获得和维护专利及其他专有保护、捍卫和执行专利等多方面能力[111] 法规与监管 - 公司抗体候选药物需按美国FDA规定完成非临床测试、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA、接受FDA对生产设施检查和数据审计等流程，IND在FDA收到30天后自动生效，除非被临床搁置[113][114][116] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能进行4期临床试验[118][120] - 临床开发各阶段需对临床活动、数据和研究者进行广泛监测和审计，需提交年度进展报告和IND安全报告[119] - 公司提交生物制品许可申请（BLA）需在60天内被FDA审查是否完整，完整后开始深入审查[126] - FDA审查标准BLAs的目标是90%在10个月内完成，优先BLAs是90%在6个月内完成，若提供额外信息可延长3个月[131] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的疾病或开发销售成本无法从美国销售收回的药物，获批后有7年排他期[132][133] - 公司可在产品临床开发任何时间申请快速通道（Fast Track）指定，FDA可滚动审查申请部分内容[134] - 产品若能显著改善安全性或有效性可获优先审查，治疗严重疾病且有治疗优势可获加速批准[135] - 突破性疗法（Breakthrough Therapy）指定申请需在60天内被FDA审查并决定是否授予[137] - 公司获批后需遵守cGMP等法规，包括质量控制、记录保存、不良反应报告等[139] - 公司需遵守FDA广告和促销要求，违规可能面临制裁和产品限制[140] - 生物制品制造商需向FDA和州机构注册，接受定期检查，生产变更需FDA批准[141] - 《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）为生物类似药创建了简化审批途径[142] - 生物类似药产品申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，获批需在12年后，儿科独占权获批可增加6个月独占期和专利期限[145][146] - 公司抗体候选药物可能需伴随诊断试剂，预计采用PMA途径获批，PMA审批可能需数年或更久[148][150] - 除美国法规外，公司产品在其他司法管辖区也受多种法规监管，需获外国监管机构批准[155][156] - 美国以外部分国家开展人体临床试验需提交CTA，欧盟新法规预计2022年初生效后将采用集中申请程序[157][160] - EEA药品需获营销授权MA才能上市，集中程序评估MAA最长210天，MA初始有效期5年[162][164][165] - 特殊情况下CHMP可在不超过150天内加速审查MAA，创新产品可申请PRIME计划[166] - 欧盟新化学实体获营销授权后一般有8年数据独占期和2年市场独占期，最长可延至11年[167] - 孤儿药指定条件包括针对特定病症、患病人数不超万分之五或无足够回报、无满意治疗方法等，获批后有费用减免等激励，可获额外两年市场独占期[168] - 若第五年末产品不再符合孤儿药指定标准，10年市场独占期可能减至6年[169] - 新营销授权申请需包含风险管理计划，监管机构可施加特定义务[170] - 药品广告和推广需符合产品特性摘要，禁止非标签推广和直接面向消费者的处方药广告[171] - 违反欧盟及成员国相关法律可能面临行政、民事或刑事处罚[172] - 英国脱欧过渡期于2020年12月31日结束，欧盟与英国达成贸易合作协议，有药品相关规定[176][177] - 美国联邦反回扣法禁止诱导购买可报销项目的报酬行为，多数州有类似法律[181] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，违反会有高额罚款和三倍赔偿[182][183] - ACA要求覆盖制造商报告向医生等的付款和价值转移信息，未按时准确提交会有民事罚款[185] - 公司可能受联邦和州的数据隐私和安全法规监管，如HIPAA、CCPA、CPRA等[186] - 违反全球隐私法最高面临2000万欧元或前一财年全球年营业额4%的罚款，英国脱欧后相关法律也可单独处以最高2000万欧元（1750万英镑）或全球营业额4%的罚款[193] - 2021年1月1日起公司需遵守欧盟GDPR和英国GDPR，目前欧盟和英国贸易合作协议有4 - 6个月宽限期，最迟至2021年6月30日[192] - 2020年7月16日，欧盟法院使EU - US Privacy Shield Framework失效，标准合同条款使用需逐案评估[192][194] - 2010年3月ACA法案颁布，增加了制造商在医疗补助药品回扣计划中的最低回扣等多项规定[201] - 2018年12月14日，美国德州北区联邦地方法院裁定ACA部分条款无效，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持原判，最高法院正在审查此案[202] - 2011年8月2日，《2011年预算控制法案》颁布，自2013年4月1日起，每年削减2%的医疗保险支付给供应商的费用，有效期至2030年，2020年5月1日至2021年3月31日暂停[204] - 2013年1月2日，《美国纳税人救济法案》签署，进一步削减了医疗保险对部分供应商的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[204] 公司运营 - 公司依靠第三方合同制造组织供应临床和商业用抗体候选产品及产品[98] - 公司抗体候选药物处于临床前或中早期临床开发阶段，尚未确定销售、营销和产品分销策略[99] - 截至2021年1月31日，公司有93名全职员工和48名兼职员工，其中60人拥有医学博士或哲学博士学位[206] - 93名员工主要从事研发活动，48名员工主要从事一般和行政活动[206] - 公司于2003年6月16日在荷兰注册成立，主要行政办公室位于荷兰乌得勒支[207]