美国I型过敏反应市场现状 - 美国约4000万人经历I型过敏反应，其中约2000万人被诊断并经历过可能导致过敏反应的严重I型过敏反应，但目前只有320万人有有效的肾上腺素自动注射器处方，且其中只有一半人会持续携带[20] - 2020 - 2022年美国约2000万被诊断为I型严重过敏反应且在医生积极治疗下的患者中，2022年只有320万患者有有效的肾上腺素自动注射器处方[57] - 美国约4000万人经历过I型过敏反应，其中约2000万人被诊断并经历过可能导致过敏反应的严重I型过敏反应，但2022年仅约320万人开具肾上腺素肌肉注射设备处方，相当于约500万个两包单位[91] - 除了最近开具肾上腺素注射设备处方的600万患者外，约1400万在医生护理下但未开具肾上腺素肌肉注射设备处方，另有约200万患者目前不在医生护理下[99] - 严重I型过敏市场目前有320万患者正在使用肾上腺素注射设备，约330万患者拿到处方但未使用，还有1350万被诊断但未使用肾上腺素自动注射器的患者，公司希望扩大nef y在这些人群中的市场[111] 肾上腺素注射设备市场数据 - 2023年美国门诊使用的肌肉注射产品净销售额约为10亿美元，约320万患者填写了处方[25] - 约330万患者获得了肾上腺素注射设备的处方，但未填写或续签[24] - 2023年美国约320万患者填写了肾上腺素肌肉注射设备处方，公司认为nef y可覆盖更广泛人群，包括约330万拒绝或停止治疗患者和约1350万未处方患者[45] - 2023年美国门诊使用的肾上腺素自动注射器中，约77%为0.3mg剂量（体重>30kg），约22%为0.15mg剂量（体重15 - 30kg），1%为0.1mg剂量（体重<15kg）[56] - 2023年美国肌肉注射设备净销售额约为10亿美元，约80%的肾上腺素肌肉注射剂为0.3毫克剂量，适用于体重超过30公斤的成人和儿童[94] - 从2010年到2023年，美国肾上腺素肌肉注射设备销售量每年增长约6.5%[98] - 2022年美国以外肾上腺素肌肉注射剂销售额约为3亿美元，欧洲和日本销售额约为2.2亿美元[102] nef y产品研发进展 - 2022年10月公司NDA被FDA受理，2023年5月11日FDA召开会议，关于nef y在成人和≥30kg儿童I型过敏反应紧急治疗的获益 - 风险评估投票结果分别为16（赞成）6（反对）和17（赞成）5（反对）[21] - 2023年9月19日FDA发布CRL，要求完成一项PK/PD研究，公司于2024年2月报告该研究的topline数据，计划在2024年第二季度初提交对CRL的回复，预计PDUFA目标行动日期在2024年下半年中期[22] - 2023年5月11日PADAC会议上，关于nef y PK/PD结果对成人和≥30kg儿童I型过敏反应紧急治疗的获益 - 风险评估投票结果分别为16（赞成）:6（反对）和17（赞成）:5（反对）[38] - 2023年9月19日FDA发布CRL要求完成nef y重复剂量PK/PD研究，公司预计2024年第二季度初提交回复，PDUFA目标行动日期为2024年下半年中期[39][45] - 公司预计2024年年中在欧盟获得MAA决定，2024年底与合作伙伴在日本和中国提交相当于NDA的监管申请[39][45] - 2024年2月公司报告nef y治疗难治性慢性荨麻疹患者积极顶线结果，预计2024年启动门诊荨麻疹2期临床试验[45] - 公司于2022年第三季度向FDA提交nef y的NDA，基于与FDA商定的严格临床开发计划[65] - 成人注册试验使用2.0 mg nef y剂量，三项试验分别选取59名、36名、45名18 - 55岁志愿者；儿科单臂PK研究选取42名4 - 18岁受试者，初始NDA纳入57名受试者的中期结果[67] - 2023年5月11日FDA的PADAC会议上，成人和≥30 kg儿童的紧急治疗获益 - 风险评估投票结果分别为16（赞成）:6（反对）和17（赞成）:5（反对）[78] - 2023年9月19日FDA发布CRL，要求完成重复剂量PK/PD研究及提供亚硝胺杂质信息；2024年2月该研究显示nef y PK和PD特征与或优于肌肉注射[79][80] - 公司预计2024年第二季度初回复FDA的CRL，2.0 mg nef y预计2024年下半年中期获批，获批后立即提交1.0 mg的补充NDA [82] nef y产品优势 - nef y在超过700名受试者的研究中，鼻喷肾上腺素达到的血药水平与已批准的肾上腺素注射产品相当[21] - nef y预计保质期至少与自动注射器产品的18个月相当，且在高温下（50°C或122°F长达3个月）稳定性更好[29] - 2.0 mg nef y剂量相当于0.3 mg肾上腺素肌肉注射产品，适用于体重超30 kg人群，占美国约80%的处方；1.0 mg适用于15 - 30 kg人群[69] - 超过700名受试者接受nef y治疗，0.5 - 2.0 mg单剂量及10分钟内高达4 mg的重复剂量耐受性良好，给药疼痛评分为5 - 8（100 mm视觉模拟量表）[73] - 132名使用EpiPen的受试者中约14%可能发生血管注射，而nef y经鼻给药无此风险[73] - 2.0 mg nef y成人自我给药研究无关键给药错误，两项人为因素验证研究涉及150名受试者，错误率为0%[74] - nef y喷雾装置超99.999%的时间可有效给药，已售数百万个同类鼻喷雾装置无召回或警告[76] - nef y在室温下至少24个月稳定，在40°C下长达6个月、50°C下长达3个月也稳定[126] nef y市场潜力与推广计划 - 公司计划在美国商业化nef y，推广目标是占当前肾上腺素处方量40 - 45%的医疗专业人员[45] - 市场研究中，约88%有当前肾上腺素自动注射器处方的患者表示更倾向于nef y，99%受访医生表示如果患者要求会开nef y处方[95] - 市场研究显示，约89%拒绝或未续订处方的88名前患者表示，如果nef y获批，愿意回到市场并要求使用[98] - 市场研究中，约70% - 80%有活跃肌肉注射处方的350名患者表示，如果nef y获FDA批准，打算购买比当前注射设备更多的设备，目前估计只有20% - 30%的患者每年购买超过一包（包含两个设备）[98] - 市场研究中，42%近期使用过肾上腺素注射设备的患者报告平均延迟使用约9分钟，若nef y可用，这些患者报告将平均等待时间减少45%，47%患者表示更可能开具处方，86%患者表示会随身携带nef y[106] - 欧洲对120名有肾上腺素自动注射器处方患者的市场研究表明，98%患者更倾向于nef y，若获批，他们购买nef y设备数量约为当前注射设备的两倍[102] - 公司已与约50位支付方决策者进行市场调研，以预测nef y在美国的商业机会[110] - 公司计划通过优化合同、共付支持和分销，为所有消费者确保nef y的市场可及性和可负担性[110] - 公司预计将nef y出售给批发商，使用第三方物流提供商提供物流等服务，并探索远程医疗等非传统分销渠道[112] 公司知识产权情况 - 公司拥有或独家授权的与nef y相关的全球知识产权组合中的专利预计2038年到期（未考虑任何潜在的专利期限调整）[30] - 截至2023年12月31日，公司专利组合包括6项已发布的美国专利、多个国家的授权专利、3项待决的美国非临时专利申请和超过15项待决的外国专利申请，这些专利预计最早2038年到期[128] 公司合作与许可协议 - 公司与Aegis Therapeutics的许可协议中，Aegis获得5万美元的前期许可费，有权获得总计最高395万美元的开发里程碑付款和每个Aegis许可产品最高1600万美元的商业化里程碑付款[132] - 公司在2019年因达到监管里程碑向Aegis支付50万美元，在2022年第三季度FDA接受美国新药申请时支付100万美元[132] - 公司将在FDA批准首个Aegis许可产品时支付250万美元里程碑付款，在首个Aegis许可产品首次商业销售时支付500万美元里程碑付款[132] - Aegis有权在适用的特许权使用期内，按所有Aegis许可产品净销售额的低至中个位数百分比收取特许权使用费，特许权使用期从产品在某国首次商业销售开始，至该国涵盖该产品的所有许可专利到期或首次商业销售日期后15年结束[132] - 2020年4月与Alfresa达成合作和许可协议，获200万美元一次性预付款，2021年实现临床里程碑赚500万美元，有资格获总计最高800万美元监管里程碑付款，净销售额可获低两位数百分比转让价格[134][135] - 与Alfresa的协议持续至专利到期或首次商业销售后10年，Alfresa可在通知后或专利无效时终止协议[136] - 2021年3月与Pediatrix达成合作和分销协议，获300万美元一次性预付款，有资格获400万美元监管里程碑付款和总计最高8000万美元净销售额里程碑付款，可获单位供应价格和分级特许权使用费[137][138] - 与Pediatrix的协议持续至最后一个特许权期限到期，Pediatrix可在通知后终止协议[139] - 2020年9月与Renaissance达成制造协议，2023年7月修订，公司需从Renaissance购买欧盟年度产品需求的中两位数百分比和美国年度产品需求的高两位数百分比[140] - 与Renaissance的协议初始期限在美国和欧盟分别至特定日期的第五周年，自动续期两年，双方可多种情况终止协议[141] 公司监管环境 - 公司作为美国制药公司受广泛监管，产品需获FDA和外国监管机构批准[142] - nef y作为组合产品，若主要作用归因于药物成分，按药物审批流程审查，同时需符合药品和设备的cGMP要求[143][144] - 美国新药需通过NDA流程获FDA批准，过程包括临床前测试、IND提交、临床试验、NDA提交和审查等[146][147] - 临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能需进行4期临床试验[149] - 临床进展报告至少每年提交一次给FDA，严重和意外不良事件需提交书面IND安全报告[151] - 一般需要两项充分且控制良好的3期临床试验，FDA才会批准新药申请（NDA）[152] - FDA需在收到NDA申请60天内决定是否受理，标准NDA审查目标时间为受理后10个月，通常需12个月[155] - 符合条件的新药可获快速通道认定，提交NDA后有机会优先审查，FDA可滚动审查部分内容[159] - 符合条件的产品可获优先审查，FDA会在受理后6个月内完成审查，标准NDA为10个月[160] - 获批药品受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告、更新安全和疗效信息等[162] - 获批产品的多数变更，如增加新适应症或标签声明，需经FDA事先审查和批准[162] - 药品生产和质量控制程序获批后需符合cGMP要求，变更生产工艺可能需FDA事先批准[163] - FDA可因产品不符合监管要求或出现问题撤回批准，可能采取多种措施[164] - 公司只能宣传FDA批准的安全、疗效等相关内容，违规宣传可能面临多种处罚[166] - 新药上市需向FDA提交营销申请，505(b)(1) NDA含完整安全和有效性调查，505(b)(2) NDA部分依赖FDA先前结果，505(j)为仿制药ANDA提供简化流程[168] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA需向FDA证明专利情况，若挑战专利需发通知，可能触发30个月审批延迟[169] - 新药含新化学实体获批后有5年排他期，特定条件获批有3年排他期，儿科试验获批可延长6个月排他期[170][171] - 美国有联邦和州医疗监管法律，包括反回扣、虚假索赔、数据隐私安全等法律[172] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买提供报酬，意图诱导联邦医保业务即违规，ACA修订了意图标准[173] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，违反反回扣法的索赔属虚假索赔[174] - HIPAA及HITECH对医疗实体处理个人健康信息的隐私、安全和传输有要求[177] - 联邦医师支付阳光法案要求特定药品制造商向CMS报告支付和投资信息[178] - 药品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，审批流程不确定且可能延迟[181] - 参与联邦医保项目，公司需计算并报告价格指标，向Medicaid受益人支付法定回扣[183] - ACA要求品牌药制造商参与覆盖缺口折扣计划，自2019年1月1日起，需为符合条件的受益人在覆盖缺口期间提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[185] - 根据2011年《预算控制法》，自2013年4月1日起，每年财政年度对医保服务提供商的支付总额削减2%，若国会无额外行动，该措施将持续至2032年[187] - 2012年《美国纳税人救济法案》将政府追回对服务提供商多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[187] - 2024年1月1日起生效的2021年《美国纳税人救济法案》将取消药品制造商根据医疗补助药品回扣计划所欠回扣金额的法定上限，目前该上限为覆盖门诊药品平均制造商价格的100%[189] - 2023年8月29日，美国卫生与公众服务部公布了首批将接受价格谈判的10种药品名单[189] - 2023年1月1日，《加州隐私权利法案》生效，该法案修订并扩展了《加州消费者隐私法案》[194] - 美国50个州均已通过法律，规定企业发生数据泄露时必须采取的行动，如及时向受影响客户披露信息[193] - 2024年1月5日，美国食品药品监督管理局批准了佛罗里达州从加拿大进口某些药品用于特定州医疗保健计划的提案[190] - 《平价医疗法案》增加了品牌药制造商支付的医疗补助回扣最低水平，要求收集医疗补助管理式医疗组织支付药品的回扣等多项措施[185] - 《降低通胀法案》将自2025年起消除医保D部分计划中的“甜甜圈洞”，大幅降低受益人自付费用上限并设立新的制造商折扣计划[186] 公司基本信息与财务状况 - 2022年11月8日，Silverback Therapeutics与ARS Pharmaceuticals完成反向合并，Silverback更名为ARS Pharmaceuticals[208] - 截至2023年12月31日，公司有24名全职员工和2名兼职员工，其中2人拥有博士或医学学位[210] - 2023年和2022年公司净亏损分别