公司财务状况 - 公司自成立以来运营亏损显著，2023年上半年净亏损4220万美元，2022年同期为8440万美元，截至2023年6月30日累计亏损4.437亿美元[64] - 公司运营资金主要来源于股权出售、IPO、优先股私募、定期贷款协议和Astellas交易，累计筹集资金4.39亿美元[64] - 2021年8月12日公司签订定期贷款协议，可获最高1亿美元贷款，已提取4000万美元，还款期至2026年8月1日[64] - 公司预计未来将继续产生大量费用和运营亏损，因推进产品临床开发、寻求监管批准等活动会使费用大幅增加[64] - 自成立以来公司一直存在经营亏损，预计未来仍将产生重大经营亏损，可能永远无法实现盈利，因会继续投资研发活动[121] - 根据当前预测，公司认为有足够现金维持未来十二个月的计划运营，但存在不确定性，对持续经营能力存在重大疑虑[122] - 2023年上半年收入来自Astellas交易，目前未从产品销售中确认任何收入，预计短期内也不会从产品销售中产生收入[124] - 公司计划增加研发费用，特别是雷特综合征临床试验方面的费用，未来临床开发成本预计将显著增加[126] - 公司预计未来部分一般及行政费用会因2022年和2023年裁员而减少，与上市公司运营相关的费用短期内保持稳定，长期可能增加[128] - 2022年11月，公司决定停止在北卡罗来纳州建设制造工厂，记录了与在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用[128] - 2023年第二季度营收239.5万美元，2023年上半年营收710.1万美元，均来自2022年11月执行的Astellas交易[129][130] - 2023年第二季度研发费用1980万美元，较2022年同期减少370万美元；2023年上半年研发费用3230万美元，较2022年同期减少2940万美元[129][130] - 2023年第二季度管理费用600万美元，较2022年同期减少390万美元；2023年上半年管理费用1470万美元，较2022年同期减少660万美元[129][130] - 2023年第二季度利息费用140万美元，较2022年同期增加约70万美元；2023年上半年利息费用280万美元，较2022年同期增加约140万美元[129][130] - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物为4510万美元，主要通过股权融资筹集资金，累计融资4.39亿美元[131] - 2022年10月与Astellas签订协议，获得2000万美元一次性付款和3000万美元私募融资[133] - 2022年10月进行后续公开发行，获得净收益2600万美元，行使超额配售权后又获得140万美元净收益[133] - 2023年4月与SSI投资者进行私募配售，获得0.5万美元毛收益[134] - 2023年8月与投资者签订私募配售协议，预计获得约1.5亿美元毛收益[134] - 截至2023年6月30日，公司重大现金需求包括3370万美元的租赁付款和1560万美元的采购承诺，现有资金预计可支持到2025年第三季度[135] - 2023年上半年经营活动净现金使用量为3900万美元，主要因研发支出致净亏损4220万美元；2022年同期为7430万美元，净亏损8440万美元[140] - 2023年上半年投资活动使用现金390万美元，主要用于内部制造设施项目收尾；2022年同期为1950万美元，含支付给Abeona的监管里程碑付款和内部制造设施资本支出[140] - 2023年上半年融资活动提供现金不足10万美元，源于SSI战略私募收益；2022年同期为1100万美元，源于普通股销售净收益和ESPP缴款[141] - 公司需继续依赖额外融资实现业务目标，但充足融资可能无法以可接受条款获得[139] 公司产品管线 - 公司拥有针对中枢神经系统单基因疾病的基因治疗产品候选组合，涵盖神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫三类[66] - TSHA - 120用于治疗GAN，已完成商业化代表性GMP批次生产，2022年四季度完成放行测试，FDA认可MFM32为可接受终点[63] - TSHA - 102用于治疗Rett综合征，2023年上半年对首例成年患者给药，三季度初向英国MHRA和美国FDA提交儿科患者临床试验申请，8月获FDA批准[64] - Rett综合征全球影响超35万患者，美国、欧盟和英国典型患者群体估计在1.5 - 2万之间[66] - 临床前研究显示TSHA - 102通过鞘内注射使KO小鼠存活率提高56%，且行为副作用更小[67] - miRARE可降低野生型小鼠中miniMECP2转基因的整体表达，实现基因型依赖的基因调控[68] - TSHA - 102在剂量8.8x10¹⁰ vg/小鼠（人等效剂量2.86x10¹⁴ vg/参与者）时，使47%的治疗组Mecp2 - /Y雄性小鼠存活至36周，显著延长新生KO雄性小鼠生存期[73][77][78] - TSHA - 102将严重肢体紧握平均发病年龄从约7周推迟至21周，严重异常步态从约8周推迟至20周[73][77][78] - 公司于2021年11月提交TSHA - 102的CTA，2022年3月宣布在加拿大卫生部批准的CTA下启动临床开发[78] - REVEAL 1/2期临床试验将在多达18名成年女性雷特综合征患者中进行，队列1剂量为5.7x10¹⁴总vg，队列2为1x10¹⁵总vg[78] - 2023年上半年对首位成年患者给药，截至治疗后六周评估，TSHA - 102耐受性良好，无治疗突发严重不良事件[79] - 2023年第三季度初向FDA提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的IND申请，8月获FDA批准[79] - TSHA - 102获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定[79] - 2023年8月报告REVEAL试验首位患者给药后四周关键疗效终点有改善，RSBQ总分显著临床改善[80] - 2021年3月公司获得TSHA - 120全球独家权利，支付550万美元预付款，里程碑付款最高达1930万美元[82] - 流行病学研究表明美国、欧盟和英国有1000 - 1500名可治疗的GAN患者[82] - 晚期或非经典表型可能占所有CMT2诊断的6%[83] - 自然史研究已对45名3至21岁的GAN患者进行基线特征分析，并获得长达8年的可靠数据[84][85] - 纵向随访初步数据显示，MFM32评分每年平均下降8分[85] - TSHA - 120在多个临床前动物模型中表现良好，改善了运动功能和神经病理，并具有长期安全性[85] - 正在进行的TSHA - 120 1/2期临床试验中，14名患者已鞘内给药，12名患者有长达三年的长期随访数据[89] - 最高剂量3.5x10¹⁴总vg的TSHA - 120在基因转移1年后，MFM32评分下降率较自然史改善5分[89] - 所有治疗剂量组合（n = 12）的MFM32评分下降率较基因转移前每年7.73%的下降率减缓5.20%（p = 0.0022）[90] - 治疗剂量组使用TSHA - 120后，疾病有近100%的概率减缓，有79.4%的概率出现50%或更多的临床意义上的减缓[91] - 治疗剂量组患者MFM总（%）评分显示疾病进展减缓2.49%（p = 0.0065）[92] - 公司开发了疾病进展模型（DPM），可将自然史研究患者作为外部对照评估TSHA - 120的治疗效果[93] - MFM32总年化衰退率治疗效应大小为7%，有81%的概率减缓疾病进展，在领域2和领域3治疗效应明显[94] - TSHA - 120对共济失调年化恶化有治疗效应，mFARS和FARS治疗效应大小分别为31%和29%，有99%的概率减缓恶化[94] - 治疗后患者左右眼视力衰退治疗效应大小分别为51%和70%，有近100%的概率减缓疾病进展[97] - 尺神经SNAP和正中神经SNAP振幅有100%的概率改善，治疗效应分别为189%和152%[97] - 尺神经CMAP振幅有94%的概率改善，治疗效应为29%[97] - 公司预计2023年第三季度与FDA举行会议讨论新数据分析及监管途径下一步计划[101] - TSHA - 120在多剂量下耐受性良好，无显著安全问题，不良事件发生率未随剂量增加而上升[101][102] - 公司已完成六个TSHA - 120开发和GMP批次，关键批次在2022年11月发布[103] - FDA认可MFM32为可接受终点，建议双盲安慰剂对照试验，接受替代研究设计[104] - 公司已将TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估优先级降低[105] - 公司获得TSHA - 118全球独家知识产权和技术诀窍许可权，2020财年支付Abeona一次性前期许可费300万美元，有义务支付最高2600万美元监管里程碑费用和最高3000万美元销售里程碑费用及高个位数净销售特许权使用费[106][115] - 2021年12月公司TSHA - 118治疗CLN1疾病的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发300万美元监管里程碑付款，于2022年1月支付[115] - SLC13A5缺乏症在美国和欧盟估计有1900名患者，公司正开发TSHA - 105作为该疾病的基因替代疗法[107] - 美国和欧洲约有11000名患者受MAPT介导的FTD影响，2000 - 2500名受MAPT介导的PSP和CD影响，美国约620万、欧洲约780万患者受阿尔茨海默病影响，公司正开发TSHA - 113治疗tau病[107] - TSHA - 113治疗使PS19小鼠的tau mRNA和蛋白水平显著降低[108] - 安吉尔曼综合征全球患病率约为每12000 - 20000名患者中有1例，美国和欧洲估计有55000名患者，公司正开发TSHA - 106治疗该疾病[109] - 脆性X综合征全球约每6000人中就有1人受影响，美国和欧洲估计有75000名患者，公司正开发TSHA - 114治疗该疾病[110][112] - 公司开发的多种药物如TSHA - 118、TSHA - 105临床试用材料已制造并发布，可用于临床试验[106][107] - 公司多项在研药物获孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道等指定，如TSHA - 118、TSHA - 105等[106][107] 公司合作与协议 - 2019年11月公司与UT西南医学中心达成研究、合作和许可协议，发行2179000股普通股，无未来里程碑或特许权使用费义务（专利维护成本除外）[113] - 2020财年公司与Abeona签订雷特综合征许可协议，支付300万美元一次性前期许可费，后续需支付最高2650万美元监管里程碑费用和最高3000万美元销售里程碑费用，以及高个位数净销售特许权使用费[117] - 2022年3月，公司治疗雷特综合征的TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，记录100万美元研发费用；2023年5月，TSHA - 102在成人雷特综合征患者的1/2期试验中首次给药，触发里程碑付款，记录350万美元研发费用[117] - 2022年10月21日，公司与Astellas签订期权协议，授予其独家期权，可获得TSHA - 120（用于治疗巨轴索神经病）和雷特综合征相关产品的全球独家、含特许权使用费和里程碑费用的权利和许可[118][119][120] 公司上市相关情况 - 2023年4月25日，公司收到纳斯达克通知，此前30个连续工作日普通股收盘价低于1美元，有180天（至10月23日）时间恢复合规；8月3日，收到通知不再符合纳斯达克全球精选市场上市证券最低市值5000万美元的要求，有180天（至2024年1月30日）时间恢复合规[123] - 2023年4月25日公司收到纳斯达克通知，此前连续30个工作日普通股收盘价低于1美元，有180天（至2023年10月23日）整改期，若在此期间连续10个工作日收盘价达1美元及以上则合规[154] - 2023年8月3日公司收到纳斯达克通知，不再符合上市证券最低市值5000万美元要求，有180天（至2024年1月30日）整改期，需在此前连续10个工作日市值达5000万美元及以上[154] - 2023年6月30日止六个月内，公司董事会和股东批准对公司章程进行一系列修订以实施普通股反向股票分割，比例在1比5至1比20之间[154] - 若无法满足纳斯达克继续上市标准，普通股将面临摘牌，会对公司产生多方面负面影响[154] 公司私募融资情况 - 2023年4月5日公司与SSI投资者签订证券购买协议，私募发行705,218股普通股和可购买525,000股普通股的认股权证，私募总收益为50万美元[154] - SSI认股权证行使价为每股0.7090美元，SSI私募融资总收益为50万美元[154] - SSI私募融资发行的普通股最初未根据证券法注册，公司依赖证券法第4(a)(2)条的注册要求豁免[154][155] - SSI认股权证持有人在公司临床项目达到某些临床和监管里程碑之前无权行使[154] - 公司近期未使用私募融资所得款项[155] 公司合规与风险 - 公司作为新兴成长公司，可享受特定会计标准延期采用和减少披露等规定，至2025年12月31日等最早日期不再符合条件[146][147] - 公司是较小报告公司，若新兴成长公司资格终止时仍为此身份，可继续依赖特定披露豁免[148] - 公司管理层评估认为截至2023年6月30日，披露控制和程序有效，期内财务报告内部控制无重大变化[148] - 公司目前无重大法律诉讼，但诉讼可能因成本和资源分散产生不利影响[149] - 临床试验的中期和初步结果可能随更多患者数据出现而改变，差异或损害业务前景和影响股价[150] - 若公司未履行与第三方的知识产权许可义务，可能失去重要权利，影响产品开发、制造和销售[1