公司财务状况 - 公司自成立以来运营亏损显著，2024年第一季度净亏损2410万美元，2023年同期为1760万美元，截至2024年3月31日累计亏损5.371亿美元[163] - 公司运营资金主要来自股权出售、IPO、优先股私募、贷款协议和交易，累计筹集5.89亿美元[161] - 2023年11月13日，公司签订Trinity Term Loan Agreement，获得4000万美元定期贷款用于偿还旧债[162] - 2024年第一季度营收341.1万美元，2023年同期为470.6万美元[262][263] - 2024年第一季度研发费用2065.7万美元，较2023年同期的1251.4万美元增加820万美元[262][264] - 2024年第一季度行政及一般费用708.4万美元，较2023年同期的875.1万美元减少170万美元[262][265] - 2024年第一季度净亏损2406.1万美元，2023年同期为1762.2万美元[262] - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为1.24亿美元，通过股权融资累计筹集5.89亿美元[270] - 2022年10月21日，公司与Astellas达成交易，获2000万美元一次性付款及3000万美元股票销售收益[275][276] - 2022年10月31日，后续公开发行股票，获净收益2600万美元；11月10日，行使超额配售权获净收益140万美元[277] - 2023年4月，与SSI达成私募协议，获毛收益50万美元[278] - 2023年8月，私募交易获总毛收益1.5亿美元，扣除费用后净收益1.403亿美元[279] - 公司预计未来部分行政及一般费用因2022 - 2023年裁员而减少，但也可能因合规等费用增加[260] - 公司尚未从获批药品的商业销售中获得收入，预计未来几年也不会产生可观收入，因GAN临床项目终止，2023年减少支出，预计2024年继续减少[280] - 截至2024年3月31日，公司非可撤销租赁的设备、实验室和办公场地的总租赁付款为3100万美元，主要采购承诺为约960万美元可取消的采购义务[281] - 公司现有现金及现金等价物预计可支持运营和资本需求至2026年，但仍需额外资金用于产品研发、生产等[282] - 2024年第一季度净现金使用情况：经营活动1979.8万美元、投资活动14万美元、融资活动2.2万美元，净变化为1996万美元；2023年同期分别为2018.5万美元、390万美元、37万美元和2445.5万美元[285] - 2024年第一季度经营活动净现金使用1980万美元，主要因净亏损2410万美元，部分被非现金项目和运营资产负债调整抵消[286] - 2023年第一季度经营活动净现金使用2020万美元，主要因净亏损1760万美元，部分被非现金项目抵消，另有500万美元因递延收入减少[287] - 2024年第一季度投资活动使用现金10万美元，主要用于购买实验室设备；2023年同期使用390万美元，主要用于内部制造设施项目收尾[288] - 2024年第一季度融资活动使用现金不足10万美元，主要用于支付租赁融资义务；2023年同期使用40万美元，主要用于支付货架注册成本和其他融资交易[289] 公司运营展望 - 公司预计未来将继续产生大量费用和运营亏损，因推进产品临床开发、开展临床试验、寻求监管批准等活动[163][164] - 公司需根据临床研究结果、监管动态和商业潜力决定产品候选的推进和资金分配，未来需大量额外资金[255] TSHA - 102项目进展 - 公司主要推进TSHA - 102治疗雷特综合征的临床项目，已开展青少年/成人和儿科两项1/2期临床试验[157][158] - 青少年/成人试验中，首批两名成年患者已给药，无治疗相关严重不良事件，预计2024年年中公布队列1数据，下半年公布队列2数据[157] - 儿科试验中，首批两名儿科患者已给药，预计2024年年中公布队列1数据，下半年公布队列2数据[159] - TSHA - 102获得FDA孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道和RMAT指定，以及欧盟孤儿药指定和英国MHRA的CTA和ILAP指定[160] - 2023年5月公司对首例成年雷特综合征患者给药，9月对第二例成年患者给药；2023年12月对首例儿科患者给药，2024年第一季度对第二例儿科患者给药[171] - 两项试验的队列1评估TSHA - 102低剂量5.7x10¹⁴总vg，青少年和成人试验队列1已完成给药，已招募队列2首例患者并计划2024年第二季度给药；儿科试验队列1第二例患者已在2024年第一季度给药[172] - 预计2024年年中报告儿科试验队列1初始安全和疗效数据及青少年和成人试验已完成队列1的更新数据；2024年下半年报告两个试验队列2初始安全和疗效数据[173] - 首例成年患者治疗35周后，在运动、社交/沟通、自主神经功能等多方面有持续和新的改善，癫痫得到控制，抗癫痫药物用量低于基线[177] - 首例成年患者TSHA - 102给药后，CGI - S评分从基线6分降至4周后的5分并持续至25周，CGI - I和PGI - I评分在25周评估时为2分[182] - 首例成年患者TSHA - 102给药25周后，RSBQ总得分较基线改善30分[184] - 第二例成年患者治疗19周后，在运动、社交/沟通、自主神经功能等方面有持续改善，癫痫发作频率显著降低，抗癫痫药物用量较基线降低25%，已17周无癫痫发作[179][181] - 第二例成年患者TSHA - 102给药12周后，CGI - I和PGI - I评分持续改善，RSBQ总得分有持续临床改善[192] - 第二例成年患者TSHA - 102给药12周后，R - MBA总得分改善17分[195] - 2024年初英国MHRA批准TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的CTA，2月宣布将加拿大正在进行的REVEAL 1/2期青少年和成人试验扩展至美国[171] 疾病相关情况 - 雷特综合征全球患者超35万，美国、欧盟和英国典型患者约1.5 - 2万人[168][169] - CLN1疾病全球发病率约为1/138000，美国和欧盟患病率约为1000例，约60%美国患儿为早发婴儿型[206][208] - SLC13A5缺乏症在美国和欧盟的患病率约为1900例，目前无获批疗法[213] - 美国和欧洲约11000人受MAPT介导的FTD影响，2000 - 2500人受MAPT介导的PSP和CD影响[217] - 全球约每12000 - 20000人中就有1人患安吉尔曼综合征，美国和欧洲约有55000例患者[221][226] - 脆性X综合征全球发病率约为1/6000，多数患者不表达FMRP，部分患者表达量低于正常水平的10% [227][228] - 美国和欧洲约有75000名脆性X综合征患者[231] 其他产品项目情况 - 公司已将部分临床阶段项目（TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118、TSHA - 121）降为次要优先级，并寻求外部战略选择[166] - 公司曾搁置临床产品候选药物TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估，但未来可能重新评估或寻求合作推进[200] - 公司于2021年3月获得TSHA - 120全球独家权利，支付550万美元预付款，里程碑付款最高可达1930万美元[204] - 2023年9月公司停止TSHA - 120治疗GAN的开发，2024年1月将相关申请和材料转让给NINDS [205] - TSHA - 118获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定，获欧洲药品管理局孤儿药指定[211] - TSHA - 105获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，获欧盟委员会孤儿药指定[214] - 公司对TSHA - 114进行概念验证研究，在野生型小鼠中未观察到显著不良反应，治疗FMRKO小鼠有积极效果[229] - 公司正在确定IND使能研究的最佳剂量和给药途径[230] 公司合作与协议 - 公司与UT西南医学中心达成协议，获独家全球免版税专利许可，发行2179000股普通股[233][235] - 公司与Abeona就CLN1疾病和雷特综合征分别达成许可协议，支付前期许可费各300万美元，有里程碑付款和版税义务[239][244] - 2021年12月，TSHA - 118治疗CLN1疾病CTA获批触发300万美元里程碑付款；2022年3月，TSHA - 102治疗雷特综合征CTA获批触发100万美元付款；2023年5月，TSHA - 102首次给药触发350万美元付款[240][245] - 2022年10月与Astellas达成期权协议，2023年9月Astellas未行使TSHA - 120的GAN期权，公司确认相关收入[248][249][252] - 2024年第一季度收入来自Astellas交易，目前未从产品销售获收入，预计短期内也不会[252][253] 公司会计政策 - 公司作为新兴成长公司，可选择延迟采用某些会计准则，直至不再符合新兴成长公司条件，最早可能在2025年12月31日[293][294] - 公司是较小报告公司，若在不再是新兴成长公司时仍符合条件，可继续享受某些披露要求豁免[295]