产品组合目标患者群体 - 公司基因疗法产品组合目标患者群体在美国和欧盟超50万[20] 制造工厂建设计划 - 公司计划2021年下半年在北卡罗来纳州达勒姆市启动商业规模、符合GMP标准的制造工厂建设[19] - 公司租赁约187,000平方英尺的商业规模cGMP制造设施，预计2021年开始建设[41] - 公司租赁了北卡罗来纳州达勒姆市约187000平方英尺的商业规模cGMP制造设施用于产品管线项目的商业规模生产[198] 产品候选项目推进 - 公司推进25个中枢神经系统单基因疾病的基因疗法产品候选项目，还有4个额外开发项目的免费独家收购选择权[24] - 公司产品组合目前有25个基因治疗产品候选药物，还有免费获得UT西南医学中心4个额外开发项目的独家选择权[41] 临床试验计划 - 皇后大学在加拿大启动TSHA - 101的1/2期临床试验，预计2021年下半年报告初步安全和生物标志物数据，年底报告初步临床数据；公司计划2021年下半年向FDA提交TSHA - 101的IND申请并在美国启动临床试验[20][25] - 公司计划2021年下半年提交TSHA - 102用于治疗雷特综合征和TSHA - 104用于治疗SURF1相关利氏综合征的IND / CTA申请，并在年底前启动TSHA - 102临床试验[20][27] - 公司计划2021年下半年在现有开放IND下启动TSHA - 118治疗CLN1疾病的1/2期临床试验[20][26] - 公司计划2021年推进TSHA - 103、TSHA - 105、TSHA - 111 - LAFORIN等其中一个项目[20] - 公司2021年将推进4个未披露新项目进入临床前开发[20] - 公司计划在2021年下半年提交TSHA - 104的IND / CTA，并在2021年底前启动1/2期临床试验[29] - 公司计划在2021年为TSHA - 103、TSHA - 105等多个项目中的一个提交IND / CTA[30] - 皇后大学已启动TSHA - 101的1/2期临床试验，预计2021年下半年报告初步安全和生物标志物数据，年底报告初步临床数据；公司计划2021年下半年向FDA提交TSHA - 101的IND并在美国启动1/2期临床试验[41] - 公司计划2021年下半年提交TSHA - 102和TSHA - 104的IND / CTA，2021年为TSHA - 103等多个项目中的一个提交IND / CTA；计划2021年在现有IND下启动TSHA - 118的1/2期临床试验；2021年推进4个未披露项目进入临床前开发[41] - 公司计划在2021年下半年对TSHA - 118开展1/2期临床试验，提交治疗SURF1相关利氏综合征的IND / CTA，并在年底前启动TSHA - 104的1/2期临床试验[61] - 皇后大学预计在2021年下半年报告TSHA - 101初步安全性和生物标志物数据，年底前报告初步临床数据[61][82] - 公司计划在2021年下半年向FDA提交TSHA - 101的IND，在美国开展临床试验[82] - 公司预计2021年下半年启动TSHA - 118全球1/2期剂量递增和扩展试验，预计招募最多18名患者[93] - 公司计划2021年下半年提交TSHA - 104的IND / CTA，并在年底前启动1/2期临床试验[98] - 公司计划在2021年下半年提交TSHA - 102治疗Rett综合征的IND / CTA，并在2021年底启动临床试验[146] 合作相关 - 公司与UT西南医学中心建立独家合作，UT西南医学中心将开展发现和临床前研究等工作[21] - 公司与UT西南医学中心建立合作，获得独家、全球免版税许可来开发和商业化基因疗法[34] - 公司与UT西南医学中心合作，可使用约2000平方英尺的实验室进行工艺开发和研究级AAV载体生产，以及1000平方英尺的ISO7洁净室进行cGMP AAV载体制造[195] - 公司与UT西南医学中心协议下有15个候选产品，拥有KCNQ2期权权利和额外4个适应症的期权[199] - 公司就UT西南医学中心协议向其发行217.9万股普通股[201] - 公司与皇后大学协议支付300万美元前期费用和20万美元质粒生产成本报销费用[205] - 公司与皇后大学协议在达到监管里程碑时最高支付1000万美元，达到商业里程碑时最高支付1000万美元[205] - 公司与皇后大学协议需支付许可产品净销售额低个位数版税和低两位数非版税分许可收入百分比[205] - 公司与皇后大学协议需支付与许可产品优先审评券销售相关金额的低两位数部分，不超过低八位数金额[205] - 公司根据与皇后大学的研究资助协议，于2020年支付约380万美元临床制造生产成本[207] - 公司与Abeona的CLN1协议获得独家、全球、含版税许可，用于CLN1疾病基因治疗产品的研发和商业化[208] - 公司与UT西南医学中心的协议于2019年11月签订，2020年4月修订[199] - 公司与皇后大学的协议于2020年2月签订，许可专利将于2037年到期[203] 技术相关 - 公司使用AAV9衣壳、鞘内给药和悬浮HEK293细胞培养的组合来加速产品开发[16] - AAV自发现超50年来，已在超250项临床试验中被研究；AAV9已在超15项正在进行或已完成的临床试验中被广泛研究[43] - 公司开发的新型AAV给药平台在成年大鼠和犬的临床前研究中显示可有效靶向迷走神经且耐受性良好，计划在NHPs中进一步评估[179][181][182] - 公司开发的miRARE系统可利用内源性miRNA调节转基因表达，用于开发剂量敏感基因的替代疗法[183] 第三方临床试验情况 - 第三方对32名患者进行临床试验，评估一次性鞘内注射AAV9治疗SMA 2型的疗效、安全性和耐受性；该第三方已对超600名患者鞘内或静脉注射该AAV9疗法，观察到耐受性良好，疗效可持续长达五年[45] - 第三方对12名婴儿和儿科患者鞘内注射AAV9 - CLN6，产品候选药物耐受性良好，无药物相关不良事件；目前正在对4名患者鞘内注射AAV9 - CLN3，无严重不良事件[45] 疾病发病率及患病率 - GM2神经节苷脂贮积症全球发病率约为每15万例活产1例，美国和欧盟估计患病率为500例患者，约80% - 85%患者为婴儿型[63] - CLN1疾病全球发病率约为1/138000活产儿，美国和欧盟估计患病率为900例患者，约60%美国确诊儿童为早发婴儿型，40%为晚发儿童型[84][85] - SURF1相关利氏综合征发病率约为1/100000活产儿，美国和欧盟估计患病率为300 - 400例患者[96] - APBD在美国和欧盟估计患病率约为10000例患者，发病年龄在40 - 50岁[103] - 拉福拉病全球患病率约为1/250000，美国和欧盟估计患病率为700例患者，目前无治疗方法[108] - Rett综合征发病率为每10000例活产女婴中有1例，美国和欧盟估计有25000名患者，突然死亡率为26%[132][133] - Angelman综合征全球发病率约为每12000 - 20000人中有1例，美国和欧盟估计有55000名患者[147] - Fragile X综合征全球发病率约为每6000人中有1例，美国和欧盟估计有100000名患者，部分患者FMRP蛋白表达低于正常水平的10%[151][152] - Prader - Willi综合征发病率约为每10000 - 30000人中有1例，美国和欧盟估计有40000名患者[154] - FOXG1综合征发病率估计为每30000例活产中有1例，美国和欧盟估计有20000名患者[157] - SLC6A1单倍体不足症在美国和欧盟的估计患病率为17000例患者，发病率约为每36000例活产中有1例[167] - SLC13A5缺陷症在美国和欧盟的估计患病率为1900例患者[170] - KCNQ2发育性和癫痫性脑病在美国和欧盟的估计患病率为37000例患者，发病率约为每35000例活产中有1例[176] 疾病相关研究数据 - 青少年型GM2神经节苷脂贮积症患者Hex A酶活性为正常活性的0.5% - 小于2%，成人发病型患者为2% - 4%，正常水解GM2神经节苷脂的“临界阈值”估计为正常Hex A活性的5% - 10%[64] - 研究表明将Hex A酶水平恢复到正常的约10%可能使疾病表型完全消失[68] - 临床前研究中，TSHA - 101以高剂量2.5 x 10¹¹ vg/小鼠、中剂量1.25 x 10¹¹ vg/小鼠和低剂量0.625 x 10¹¹ vg/小鼠通过鞘内腰椎穿刺给药[72] - 与单独使用载体治疗的小鼠相比，TSHA - 101高、中、低剂量分别使小鼠存活率提高3.4倍、2.3倍和1.5倍[74] - 安全性临床前研究中，野生型小鼠鞘内给予低剂量2.5 x 10¹¹ vg/小鼠或高剂量5 x 10¹¹ vg/小鼠的TSHA - 101，未观察到不良发现或毒性证据[79] - 2020年12月，皇后大学获得加拿大卫生部CTA批准，对TSHA - 101开展1/2期临床试验，患者将接受总剂量5x10¹⁴ vg（根据年龄和预测脑脊液体积调整）的鞘内给药[82] - TSHA - 118临床前研究中，以7.0 x 10¹¹ vg/小鼠剂量鞘内注射，4周或12周龄小鼠平均存活18.7或16.7个月，未治疗小鼠约8个月，杂合小鼠血清PPT1活性约为野生型30%，治疗后CLN1敲除小鼠血清PPT1活性超生理水平[89][90][92] - TSHA - 119临床前研究中，低剂量和高剂量组小鼠脑中部GM2神经节苷脂显著减少，呈剂量依赖性[119] - 临床前研究中，tau反义寡核苷酸使小鼠tau蛋白水平降低约50%，需终身反复鞘内给药[122] - TSHA - 115初步数据显示，RNA干扰介导的GYS1 mRNA沉默可减少小鼠模型脑内异常糖原形成[126] - TSHA - 102在野生型小鼠模型中耐受性良好，在1x10¹² vg/小鼠剂量下使MECP2敲除小鼠的生存期延长56%[141][144] - 未调节的AAV9/miniMECP2使8% - 17%的野生型小鼠出现病变，未调节的AAV9/MECP2使8%的小鼠出现病变，而TSHA - 102未出现病变[145] - TSHA - 115已在三种不同动物模型中实现概念验证[127] - 约81%的SLC6A1单倍体不足症患者有癫痫，91%有发育迟缓，超80%有轻度或中度智力障碍，约29%有共济失调，约24%有自闭症或自闭症特征[165] - 公司开发的TSHA - 105在野生型小鼠初步安全性研究中未观察到明显毒性，在SLC13A5敲除小鼠中可显著持续降低血浆柠檬酸盐水平、使脑电图活动正常化并减少癫痫发作次数[173][174][175] 疾病症状情况 - Rett综合征患者中超过66%有呼吸障碍，超过60%有癫痫[146] 产品指定情况 - 公司开发的TSHA - 103和TSHA - 105分别获得FDA针对SLC6A1单倍体不足症和SLC13A5缺陷症所致癫痫的孤儿药和罕见儿科疾病指定[169][172]