核心观点 - in vivo TCE不改变TCE的杀伤机制，改变的是给药形式：将编码TCE的mRNA装入脂质纳米颗粒注入体内，由宿主细胞自行翻译并持续分泌，药物暴露由外源输注的脉冲式转为体内合成的缓释式，峰浓度被削平、有效暴露延长，首剂反应的管理方式也随之与蛋白TCE不同 [3] - 适应症重心正由血液瘤向自免迁移：自免患者对毒性耐受度低、依赖长期门诊给药，CRS风险构成现有疗法推广的直接障碍，而缓释暴露、无需预处理的皮下给药恰好对应这一需求 [3] - 三类场景的证据成熟度依次递减：自免已有人体数据与交易定价，血液瘤的对照已是上市产品，实体瘤仍停留在动物模型 [3] - 全球格局呈现海外平台型公司推进、国内企业供给早期资产的分工，ABO2203已实现自免适应症人体概念验证并完成对外授权，诺华以5.75亿美元首付款取得全球独家许可，平台价值由交易定价确认 [3] - 投资建议看好其在肿瘤与自身免疫病领域的应用前景，建议关注布局相关管线以及具备LNP递送、mRNA药物开发相关能力的平台型公司，如药明康德、剂泰科技-P、键凯科技、瑞博生物-B等 [3] 一、in vivo TCE机制概述 - TCE通过人工搭建免疫突触实现T细胞重定向杀伤，为双／多特异性抗体，一端结合T细胞CD3、另一端结合靶抗原，绕过MHC限制形成免疫突触并经穿孔素-颗粒酶通路杀伤；该构想源自1985年杂合抗体可重定向T细胞杀伤的发现 [12] - 按构型分为串联scFv（BiTE，约50 kDa、无Fc）、全长IgG型与半衰期延长型；2014年12月贝林妥欧单抗获批，TCE进入商业化阶段；现有获批产品的靶点集中于CD19、CD20与BCMA [12] - in vivo TCE给药物质为编码TCE的mRNA，经LNP递送入宿主细胞后翻译，由宿主细胞在数日内持续分泌TCE；BNT142静脉给药后由肝细胞摄取、翻译组装并分泌入循环；ABO2203经皮下给药，由LNP促进的淋巴引流完成分布 [12] - 分子设计以小分子量、无Fc、半衰期可调为主线：ABO2203编码的P4107约67 kDa，由抗CD19 scFv、抗CD3 scFv与抗人血清白蛋白VHH构成，以白蛋白结合替代Fc延长半衰期，并采用亲和力减弱的CD3结合域；MTS105编码的GPC3×CD3为串联scFv无Fc构型；BNT142编码RiboMab02.1（约100 kDa），为2个抗CLDN6 scFv与1个抗CD3 Fab的三体结构 [14] - 序列工程与递送载体共同决定表达水平和组织分布：mRNA侧通过密码子优化、核苷修饰与UTR改造提升翻译效率；LNP侧通过可电离脂质与粒径调整实现器官趋向性，MTS105采用MLX0473脂质、粒径65—95 nm的肝趋向性LNP [14] - 蛋白TCE的核心约束来自半衰期短与峰浓度高：串联scFv缺乏Fc，贝林妥欧单抗血浆半衰期约2小时，需连续静脉泵入并住院完成疗程；CRS主要由峰浓度驱动，依赖剂量递增与预处理控制，对7款已获批血液瘤TCE上市申请的系统综述显示，剂量递增可降低首个全剂量之后的CRS但无法消除首剂与递增阶段风险，2级CRS平均仍发生于13%—22% [16] - 体内表达将脉冲式暴露转变为缓释式暴露：mRNA-LNP给药后TCE浓度逐步升高并缓慢消除，峰浓度被削平而有效暴露延长；ABO2203在ITP研究中有效半衰期7—11天；B-NHL研究中皮下给药Tmax 5.5天、t½ 7.9天，支持由每周一次延长至每2—4周；代价是体内表达一旦启动无法如停止输注般即时终止 [16] - 两类给药模式在半衰期、峰浓度相关毒性、深层组织清除能力、免疫原性以及生产迭代周期上存在系统性差别，并由此形成临床管理场景与适应症选择上的分工；in vivo一侧的数据绝大多数来自样本量个位数至十余例的早期研究，且无对照组，尚不足以支撑统计学意义上的优劣判断 [17] - 对比维度上：传统蛋白TCE为脉冲式暴露、峰浓度高、消除快，需连续静脉输注或多次静脉给药、多需住院，依赖剂量递增与预处理，骨髓与淋巴结等部位清除不完全但可停止输注即时终止暴露；in vivo TCE为缓释式暴露、峰浓度低、有效暴露持续数日，具备门诊化条件，经LNP设计实现肝、脾等器官趋向性，内源表达理论上可降低免疫原性，酶法合成使序列可快速替换与迭代 [18] 二、in vivo TCE全球格局 - 已披露人体数据方面：ABO2203在难治性继发性免疫性血小板减少症3例中，1个月内全部达完全血小板反应并维持至6个月，外周血及骨髓CD19阳性B细胞完全清除、耗竭约4个月，未用激素预处理，AE均为1—2级，未见CRS与ICANS [20] - ABO2203在复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤9例中，低／中／高剂量组ORR 33%／67%／100%，高剂量组CR率100%，未见DLT、CRS或ICANS，Tmax 5.5天、t½ 7.9天，MTD未达到 [20] - BNT142在CLDN6阳性实体瘤65／73例中，卵巢癌7例PR，亚组DCR 75%、全人群DCR 58%，CRS 22%，2例DLT含1例因CRS死亡，试验已终止 [20] - mRNA-2808于2025年11月首例给药，I/II期剂量递增进行中；MTS105于2024年11月启动首次人体试验，剂量递增进行中 [20] - 实体瘤疗效未获验证且已出现致死性安全事件：BNT142在CLDN6阳性实体瘤I/IIa期剂量递增部分共65例给药（卵巢癌44例），卵巢癌中观察到7例RECIST 1.1部分缓解，亚组DCR 75%、全人群DCR 58%；但安全性构成实质制约，CRS 22%、AST/ALT升高19%，2例剂量限制性毒性含1例因CRS死亡，试验最终入组73例，已于2026年4月由申办方终止 [21] - 血液瘤与自免方向信号积极但样本量极小、不确定性集中：ABO2203在R/R B-NHL剂量递增研究纳入9例，中位既往四线，皮下剂量3 μg—1,920 μg，MTD未达到，低／中／高剂量组ORR分别为33%／67%／100%，未见DLT、CRS或ICANS；主要不确定性包括全部阳性人体数据合计不足15例且无对照、体内表达难以即时终止、LNP重复给药的肝脏负荷尚无数据、自免随访最长仅6个月 [21] - 关键事件时间线：1985年4月杂合抗体重定向T细胞杀伤奠定TCE概念基础；2014年12月FDA批准首款TCE贝林妥欧单抗；2024年5月FDA加速批准塔拉妥单抗（DLL3×CD3）为首款实体瘤TCE，BioNTech发表BNT142临床前数据；2024年11月MTS105启动晚期肝细胞癌首次人体试验；2025年5月BNT142在ASCO口头报告I/IIa期数据；2025年11月mRNA-2808完成多发性骨髓瘤首例给药；2025年12月MTS105临床前研究发表于Nature Communications；2026年4月ABO2203在AACR公布B-NHL首次人体结果、BNT142试验终止、塔拉妥单抗获NMPA批准；2026年9月ABO2203治疗ITP研究发表于Cell；2026年10月诺华获得ABO2203全球独家许可 [22][23] - 海外以平台型企业推进，国内企业在早期资产供给端占据可观份额：BioNTech的BNT142已终止；Moderna将mRNA-2808推进至I/II期剂量递增，并于2026年6月Science Day披露第二款TCE（mRNA-2151，卵巢癌）与首个in vivo CAR-T项目mRNA-6007；国内艾博生物与剂泰科技分别在自免与实体瘤方向形成首批人体数据；ABO2203已成为全球首个完成自免适应症人体概念验证并实现大额对外授权的in vivo TCE资产 [24] - 全球主要管线（截至2026年10月）：ABO2203（艾博生物／诺华，CD19×CD3，难治性继发性ITP、B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性自身免疫病，I期）；MTS105（剂泰科技，GPC3×CD3，晚期肝细胞癌，I期IIT）；MTS109（剂泰科技，CD19×BCMA×CD3，系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、系统性硬化症、重症肌无力等，已获NMPA临床试验默示许可、临床1期）；mRNA-2808（Moderna，BCMA、GPRC5D、FcRH5，复发/难治多发性骨髓瘤，I/II期）；mRNA-2151（Moderna，未披露，卵巢癌，早期开发阶段）；BNT142（BioNTech，CLDN6×CD3，CLDN6阳性实体瘤，已终止） [25] - 首个人体数据公布后该模态的交易定价迅速向成熟资产靠拢：2026年10月2日诺华获得ABO2203全球独家许可及艾博生物RNA平台若干项目的选择权，首付款5.75亿美元、潜在里程碑最高约72亿美元，合计约77.75亿美元 [27] - 蛋白TCE的交易热度为in vivo路线提供估值参照：据行业媒体统计，2026年全球已披露TCE交易总额超113亿美元，中国企业对外授权合计37.81亿美元，该数额恰由三笔交易构成——剂泰科技三特异性TCE授权Boulevard Bio（16.2亿）、德琪ATG-201授权优时比（11.8亿）、ATG-106授权K2（9.81亿美元）；除ABO2203外均为蛋白TCE或临床前资产 [27] - 代表性TCE对外授权交易总金额（亿美元）：ATG-201（德琪医药→优时比）11.8、ZG006（泽璟制药→艾伯维）12.35、CN201（同润生物→默沙东）13、MTS-128（剂泰科技→Boulevard）16.2、CM336（康诺亚→Ouro）21.75、ABO2203（艾博生物→诺华）77.75 [26] 三、国内代表管线 - 治疗现状：ITP由血小板自身抗体介导，表现为血小板清除加速与巨核细胞产板受损，继发性ITP常合并SLE、干燥综合征、抗磷脂综合征；糖皮质激素、TPO-RA、利妥昔单抗、BTKi等治疗后仅20%–40%患者能在激素减量后维持缓解；B细胞是致病性自身抗体的来源，深度清除B细胞、重置自身免疫是治本方向 [29] - 核心思路：现有深度清B手段两难，自体CAR-T疗效深但需体外制备、成本高、毒性大；蛋白TCE（blinatumomab，CD19/CD3）B细胞清除仅约1个月、CRS风险高；ABO2203为皮下注射的mRNA-LNP制剂，入体后于淋巴组织原位翻译CD19×CD3 TCE蛋白（P4107），既无细胞制备环节，又通过缓释表达实现深度、持久的B细胞清除 [30] - 分子设计：编码蛋白P4107约67kDa，三功能域架构——抗CD19 scFv精准靶向B细胞；抗CD3 scFv亲和力（KD 2.3×10⁻⁸M）特意低于blinatumomab（5.0×10⁻⁹M），从源头压低细胞因子释放；抗HSA结构域延长半衰期；mRNA经密码子优化与UTR工程化，封装于小于100nm LNP，利于皮下注射后经淋巴管引流至淋巴结局部表达，直击单抗难以企及的二级淋巴器官B细胞库 [31] - 核心临床结果：3例难治性继发性ITP全部完全缓解，全程无CRS/ICANS；给药方案120μg（D0）→480μg×2（D6/13–14），体内表达TCE的Tmax≈5天、有效半衰期≈8天，呈缓释双抗特征；外周及骨髓B细胞完全清除并维持约4个月；3/3例1个月内CR，第9天血小板升至90–288×10⁹/L，CR持续4.8–5.3个月；ANA/dsDNA等自身抗体及疾病活动评分下降，激素与免疫抑制剂成功撤减；不良事件均1–2级，感染均1级可控 [33] - 深度清除：3例患者外周血CD19⁺ B细胞于给药后1周内降至完全清除（0 cells/μL），维持3–4个月；骨髓B细胞自基线约15%降至流式不可检测的0.0%（ITP-2于M2、ITP-3于M3），清除直达造血前体层面，为既往仅CD19 CAR-T能达到的组织深度 [35] - 广度清除：流式动态监测7个亚型（过渡型、初始、未转换/转换记忆B、DNB、Breg、浆母细胞），D7起同步清零并维持至M3；M4–M5重建时以过渡型与初始B细胞为主，记忆亚型与浆母细胞绝对计数长期维持低位 [36] - 免疫重置：scBCR-seq证实治疗前后BCR克隆型零重叠（重建非旧克隆回潮）；同种型由IGHG/IGHA回归IGHM/IGHD，体细胞高频突变（SHM）显著下降，抗原驱动的致病性克隆被彻底清除，新生的未致敏初始B细胞池取而代之；重建B细胞的抗原提呈、BCR信号、MHC-II通路上调消失，处于功能静息态 [37] - 与自体CAR-T、体内CAR-T、蛋白TCE对比：ABO2203为皮下注射现成mRNA制剂、体内原位表达，B细胞清除持久度≈4个月（含骨髓，对标CAR-T），无CRS/ICANS、AE均1–2级，主要局限为n=3、随访6个月仍待验证；自体CAR-T需体外个体化细胞制备、回输前需淋巴清除，清除≈4个月，存在CRS/ICANS风险、毒性管理复杂、成本高、制备周期长；体内CAR-T经LNP体内转导T细胞生成CAR-T，清除短暂，存在mg级剂量、CRS/肝毒性风险及脱靶编辑风险、持久度不足；蛋白TCE需持续静脉输注、住院阶梯给药，清除≈1个月，CRS风险高，清除浅、需频繁给药 [34] - 药代本质：同等暴露、峰值抹平，同等AUC下mRNA-TCE的Tmax延迟至24h、无Cmax尖峰，蛋白TCE起效快但峰值尖锐，两者AUC相当（ns），即总暴露不变、峰值显著压低；缓释PK转化为安全性收益，ABO2203组IL-6、TNF-α、IFN-γ显著低于蛋白组，从机制上解释临床0例CRS [34] - B-NHL研究设计：3+3剂量递增、三队列、每周皮下给药（NCT07072169，AACR 2026摘要CT032），纳入无标准治疗选择的复发/难治CD19+ B细胞非霍奇金淋巴瘤（DLBCL需≥2线治疗，其他亚型≥1线）；设3–480μg、120–960μg、240–1920μg三个剂量队列，每周一次皮下给药，完全缓解后延长给药间隔；疗效按Lugano 2014标准评估 [42] - B-NHL安全性：截至2025-11-28剂量递增阶段共入组9例（滤泡性淋巴瘤3例、DLBCL 2例、边缘区淋巴瘤2例、套细胞淋巴瘤2例）；无剂量限制性毒性、无严重TEAE或导致停药的TEAE；最常见TEAE为发热（78%）、白细胞介素水平升高（67%）、中性粒细胞计数减少（44%）；3例（33%）出现3–4级TEAE（以血液学为主，含1例纤维蛋白原降低），均获得缓解 [43] - B-NHL疗效与药代：7例完成疗效评估（2例待评估），客观缓解率43%（3/7），疾病控制率71%（5/7），其中2例（29%）达完全代谢缓解（CMR）；ABO2203编码TCE呈剂量依赖性暴露，Tmax中位5.5天、平均终末半衰期7.9天；LNP成分半衰期仅2.4天、蓄积风险低，与ITP研究（Tmax≈5天、半衰期≈8天）的缓释特征高度一致 [44] - 平台解读：同一分子在B-NHL与ITP两个适应证完成首次人体验证，肿瘤端剂量升至1920μg仍无DLT，安全窗口宽于自身免疫端用量，支持进一步剂量递增；43% ORR且2例CMR出现在多线经治患者中，提示深度缓解潜力；结合ITP端无CRS/ICANS的表现，mRNA-TCE平台缓释、可控、深度清除的特性获得跨适应症印证 [