口服GLP-1减肥药市场格局与研发路线分析 1) 文章核心观点 口服GLP-1减肥药市场已从注射剂主导进入口服产品正面竞争阶段，行业正从“把多肽塞进药片”和“重新造小分子”两条技术路线并行推进，竞争焦点转向减重幅度、耐受性、安全性和大规模生产能力[2][9][11] 2) 市场现状与产品上市 - 2019年诺和诺德的Rybelsus成为全球首款获FDA批准的口服GLP-1，但适应症仅为2型糖尿病[2] - 2025年12月，25mg口服司美格鲁肽Wegovy获FDA批准用于减重，2026年1月在美国上市，7月获欧盟批准[2] - 2026年4月，礼来的小分子GLP-1药物orforglipron以Foundayo品牌获FDA批准，减肥药市场正式进入口服产品正面竞争阶段[2] 3) 研发管线进展 - Structure Therapeutics的aleniglipron已启动两项Ⅲ期注册试验[3] - 阿斯利康的elecoglipron在Ⅱb期实现36周平均减重11.8%，已进入Ⅲ期开发[3] - Viking的口服VK2735在13周Ⅱ期研究中最高减重12.2%，计划2026年第四季度启动Ⅲ期[3] - 中国的VCT220已完成840人的关键Ⅲ期，52周减重12.2%至12.4%[3] - 恒瑞HRS-7535在2025年7月已拿到减重Ⅲ期积极结果，MDR-001也已在中国进入Ⅲ期[3] - 口服GLP-1已从少数公司的技术尝试变成全球药企同时押注的主赛道[3] 4) 口服多肽技术挑战与诺和诺德方案 - GLP-1多肽分子进入胃肠道需面对胃酸和蛋白酶降解，分子体积大、亲水性强，难以直接穿过胃肠上皮进入血液[6] - 口服司美格鲁肽的生物利用度通常仅约0.4%至1%，绝大多数有效成分未进入血液[6] - 诺和诺德通过SNAC吸收促进剂实现口服：在胃内形成局部环境提高pH值、减少胃酶降解，暂时提高胃壁细胞膜通透性，让司美格鲁肽从胃部直接跨膜进入血液[6] - 口服Wegovy限制严格：患者必须早晨空腹服药，只能配不超过4盎司水，服药后至少30分钟不能吃东西、喝其他饮料或吃别的药[8] - 口服Wegovy 25mg达到的平均血药浓度可接近每周2.4mg注射Wegovy，但患者间药物暴露波动明显高于针剂[8] - 剂量差距显著：Wegovy针剂每周最高维持剂量2.4mg，口服版需每天25mg（每周175mg），名义用药量超过针剂70倍[8] - OASIS 4研究中，严格坚持治疗人群64周平均减重16.6%，按更贴近真实治疗估算为13.6%，效果接近注射版水平[8] 5) 口服多肽路线竞争 - 诺和诺德口服司美格鲁肽已上市，口服zenagamtide（此前amycretin）已进入Ⅲ期规划[9] - Viking开发同一GLP-1/GIP双靶点VK2735的注射和口服两种剂型，口服版本13周最高减重12.2%，Ⅲ期预计2026年底启动[9] - 恒瑞将GLP-1/GIP双靶点ribupatide HRS9531做成口服片，Ⅱ期26周25mg和50mg组平均减重均约12%[9] 6) 小分子GLP-1路线进展与挑战 - 礼来Foundayo（orforglipron）属于非多肽小分子，不需要SNAC，无空腹和饮水限制，任何时间均可服用[11] - Ⅲ期ATTAIN-1中，最高36mg剂量在72周时平均减重11.2%，安慰剂为2.1%[11] - 小分子更容易做成普通药片，更适合化学合成和大规模产能扩张[11] - 辉瑞danuglipron因安全性和耐受性问题终止：双日给药版本因恶心、呕吐和高停药率被放弃，每日一次制剂因一例潜在药物性肝损伤在2025年终止整个项目[11] - 目前领先的aleniglipron、elecoglipron、HRS-7535、VCT220、MDR-001全部属于小分子路线[11] - 竞争重点已从能否做出GLP-1药片，转向减重幅度、胃肠道耐受性、肝脏安全性和长期心血管结局[11] 7) 礼来对替尔泊肽口服化的选择 - 替尔泊肽是39个氨基酸组成的GIP/GLP-1双受体激动多肽，分子量约4814道尔顿，连接C20脂肪二酸侧链，通过和白蛋白结合拉长半衰期，实现每周一次注射[12] - 分子更大、脂质修饰更多，口服时同样面临酶降解和胃肠膜通透性问题[12] - 截至2026年8月更新的官方研发管线，tirzepatide仍被列为Large Molecule，没有公开的口服tirzepatide临床项目[12] - 礼来的口服产品已由orforglipron承担，下一代还有口服小分子naperiglipron[12] - 诺和诺德让司美格鲁肽口服需每天25mg多肽API、吸收促进剂和严格服药条件，生物利用度仍不到几个百分点[14] - 礼来选择另造天然适合口服的小分子GLP-1，让Zepbound继续负责高效针剂市场[15] 8) 口服减重药产品梯队 - 第一梯队：已上市的口服Wegovy和Foundayo[15] - 第二梯队：已进入Ⅲ期的aleniglipron、HRS-7535、VCT220、MDR-001[15] - 第三梯队：正在向Ⅲ期推进的elecoglipron和口服VK2735[15] - 诺和诺德还在将GLP-1和胰淀素合并到口服zenagamtide中[15] - 行业竞争从追求更强减肥针，转向谁能把接近针剂的疗效装进每天愿意吃、能稳定吸收、能大规模生产的药片[15]