Stoke Therapeutics 电话会议纪要关键要点 一、涉及公司与行业 - 纪要涉及公司为 Stoke Therapeutics（纳斯达克代码：STOK），一家专注于遗传性疾病遗传药物的生物技术公司[1] - 公司核心方法为上调健康等位基因的蛋白表达，以解决遗传性疾病的根本病因[2] - 公司主要聚焦遗传性癫痫，同时在眼科领域也有药物布局[2] - 行业属于生物技术/遗传药物领域，涉及Dravet综合征（罕见遗传性癫痫）及ADOA（常染色体显性视神经萎缩）两个适应症[2][4] 二、核心观点与论据 （一）Dravet综合征项目（主导药物） **疾病特征与未满足需求** - Dravet综合征患儿通常在18个月至2岁前发育正常，此后神经发育停滞终身[2] - 患者遭受严重运动性癫痫发作，同时伴有学习和神经认知障碍[2] - 公司药物不仅能减少癫痫发作，基于已有数据还可能带来功能增益，使患者脱离约2岁水平的发育停滞平台期[3] - 若10岁患儿使用该药物，可在认知和行为方面逐步恢复任务与功能[3] **EMPEROR III期研究进展** - 研究进展非常顺利，截至Q3电话会时零脱落[3] - 已入组162例患者[3] - 三分之二患者已完成第28周主要终点[3] - III期研究读出预计在2027年Q3[3] - 若数据支持，潜在获批在2028年初，上市将在2028年内[4] - 针对罕见病，患者群体规模可观，商业机会显著，因公司 potentially 拥有疾病修饰药物[4] **长期开放标签扩展（OLE）数据** - I/II期研究覆盖2至18岁Dravet患儿，约90%患者选择进入OLE研究[6] - 约70%-80%患者在四年后仍在OLE研究中[6] - 药物为反义寡核苷酸（ASO），每四个月给药一次，为慢性给药药物[6] - 四年慢性给药数据（约60例患者）显示：与III期研究相似剂量下，癫痫发作较基线持久减少约80%[7] - 认知和行为方面，通过Vineland量表测量，四年期间任务与功能持续累积增益：第二年增益大于第一年，第三年大于第二年，第四年大于第三年[7][8] - 公司在运行52周注册性III期研究的同时，拥有近同等数量患者的支持性数据（癫痫减少及认知行为改善），处于独特位置[8] - 大多数患者已用药三至四年，安全性 profile 未见任何令人担忧的信号[9] **III期研究成功标准** - 成功定义为P值小于0.05：第28周癫痫发作减少为主要终点，同时Vineland认知和行为方面P值小于0.05[11] - Vineland关键次要终点为MC4（多组分四域）评分：测量四个域，各自单独测量后相加除以四得平均值[11][12] - 达到该终点将支持标签允许推广为癫痫减少及认知行为获益药物，即疾病修饰药物[12] **Vineland终点修改背景（投资者最关注问题）** - 原方案与统计分析计划（SAP）最初约定对五个Vineland子域进行层级评估，须按优先顺序依次命中[15] - 层级评估意味着若第一个Vineland域未达P值，即使后四个命中也不计入，仅获得名义P值，通常难以进入标签[17][19] - 公司认为层级评估是衡量该疾病认知和行为的错误方式，经与FDA两年深入沟通后，FDA同意改为四个Vineland终点的"篮子"评估[19] - 篮子评估：各终点单独测量后相加除以四得MC4评分，消除层级随机性，并增强研究把握度[20] - Q3电话会已提供数据说明该修改对次要终点把握度的提升程度[20] - 真正优势在于以四种不同方式衡量认知和行为，提高命中认知行为终点并写入标签的信心[20] **Vineland临床意义与把握度** - 研究基于150例可评估患者（实际162例，零脱落），需达到至少1.8的Vineland MC4评分治疗效应，把握度为90%[22] - 临床有意义差异为1至2分[24] - Vineland由神经心理学家向同一照护者（通常为父母）提问，答案计分：从不=0，有时=1，通常=2[24] - 示例：基线时患儿不能识别三个物体（0分），52周后通常能识别（2分），即为2分治疗效应（与假手术组比较）[24][25][27] - 各域包含30至50个问题，涵盖能否行走、独立坐起、识别自己名字、使用"妈妈""爸爸"等词汇[28] - 10岁患儿若神经认知和行为年龄仅18个月至2岁，提升至类似5至6岁水平，对患者和家庭是巨大功能增益[29] - 该终点对上市渗透和定价有帮助，但对患者和家庭意义重大[29] **52周评估时间是否足够** - 注册研究中相同剂量水平的数据在68周测量Vineland，各域认知行为增益在8至11之间[31][33] - 52周数据存在但剂量次优（约为注册研究52周期间剂量的一半），该52周数据MC4的P值小于0.001[34] - 药物显示剂量反应：更高剂量带来更深癫痫减少和更大认知行为获益[37] - 注册研究剂量为2×70mg和2×45mg，公司认为该剂量将驱动MC4统计学显著应答[37] **患者人群一致性** - III期患者与I/II期及OLE研究患者非常相似[39] - III期研究包含8周筛选期，测量基线特征以确保一致性[41] - 患者年龄2至18岁[41] - 需具备一定癫痫发作水平，与I/II期和OLE一致[43] - 需稳定抗癫痫药物背景：药物叠加于标准治疗抗癫痫药之上，I/II期和OLE患者使用三至五种标准治疗抗癫痫药[43] **时间线与监管** - 52周研究最后患者入组时间为2026年6月，最后患者出组为2027年6月[44] - 数据经质量控制后，顶线数据预计2027年Q3[44] - NDA提交预计紧随其后完成，潜在获批2028年初[44] - 公司拥有突破性疗法认定，为儿科疾病，预计可获得加速审评[45] - 公司有权获得优先审评券（PRV）[46][47] **定价与标签策略** - 定价不取决于III期标签，而取决于数据 totality：I/II期数据、四年OLE数据（提交时将达五年OLE数据）[51][52] - 支付方明确表示不受标签约束，将审视全部证据[53] - 支付方几乎一致认为，潜在获批时最有说服力的信息是长期开放标签扩展数据，因医疗政策制定需了解长期安全性和有效性[53] - 医生持相同观点[53] - 公司对EMPEROR研究设计有信心，将在各终点看到统计学显著性[54] - 但Vineland命中与否并非决定 uptake 和罕见病疾病修饰基因靶向药物定价能力的二元因素[54] - 年龄标签：作为遗传药物且有突破性认定，应为2岁及以上[55] **可及患者人群** - 美国流行病学约16,000例总患者[56] - 潜在获批时即刻可及约6,000例[56] - 流行病学反映25岁及以下人群，通常由儿科癫痫专家或儿科提供者诊疗，处于疾病最新进展前沿[56] - 理赔数据显示美国约6,000例患者曾获得Dravet的ICD-10代码，与流行病学25岁及以下数据吻合[56] （二）ADOA项目（第二项资产） - ADOA为常染色体显性视神经萎缩，遗传性进行性视力丧失，最终导致法定失明[58] - 靶点为OPA1，旨在增加OPA1表达以恢复视力[4] - 处于I/II期单剂量递增研究[58] - 已完成前两个队列（主要安全性）：0.1mg和0.3mg[58] - 刚启动第三队列0.5mg[58] - 若安全通过，将启动第四队列0.7mg，预计2027年初开始[58] - 第三和第四队列进入治疗性剂量水平（基于临床前PD工作），第四队列处于治疗区域剂量水平[58] - 第三和第四队列安全性有效性数据预计2027年上半年[59] - 有效性通过低对比度视力测量，衡量潜在获得的字母数[59] - 机制：希望增加线粒体功能，从而增加眼细胞能量，改善或恢复视力[59] - 使用生物标志物FPF测量线粒体活性，视为与线粒体活性相关，有恢复视力潜力[59] 三、其他重要但可能被忽略的内容 - 公司CEO为Ian Smith，首席患者官为Jason Hoitt[1] - 电话会为2026年11月10日FY会议[1] - 公司描述自身为"聚焦遗传性疾病遗传药物"的公司，主要聚焦遗传性癫痫，同时有眼科药物[2] - OLE研究已运行四年，约60例患者仍在组[6][7] - 公司强调在运行III期注册研究的同时拥有近同等数量患者支持性数据的独特位置[8] - 层级评估下若第一个域未命中，后续命中仅得名义P值，通常不能进入标签[17][19] - FDA沟通历时两年，围绕Dravet综合征本质及药物对患儿的作用[19] - 篮子评估的"不错副产品"是增强研究把握度[20] - 公司公开分享过类似物定价区间（罕见病疾病修饰基因靶向药物范围）[54] - 流行病学25岁及以下与理赔数据全年龄段均约6,000例，两个角度吻合[56] - 第四队列0.7mg预计2027年初开始，处于治疗区域剂量水平[58]