Cellectis 心代谢日电话会议纪要要点总结 一、涉及公司与行业 - 纪要涉及公司为 Cellectis，一家上市基因编辑公司，专注于体内基因编辑领域[2] - 参会高管包括首席执行官 André Choulika、首席财务官兼首席商务官 Arthur Stril、首席医学官 Adrian Kilcoyne[1] - 行业为基因编辑与心代谢疾病治疗领域，具体聚焦血脂异常（dyslipidemia）[5] - 公司合作伙伴包括 AstraZeneca、Servier、Allogene 和 Iovance，合作关系维持不变[29] 二、核心观点与论据 1 基因编辑行业范式转变 - 21世纪基因编辑将成为医学治疗方式的重大范式转变[3] - 许多疾病如癌症、糖尿病、肥胖、神经疾病、免疫疾病、长寿等，均是特定基因多态性和异常基因表达的结果[3] - 基因编辑基本逻辑为修复基因从而修复疾病[3] - 基因编辑有两条路径：体外（ex vivo）和体内（in vivo）[3] - 体外路径为采集细胞、在GMP条件下编辑、再回输体内，如CAR-T细胞在肿瘤或自身免疫疾病中的应用[4] - 体内路径为通过注射将编辑工具直接递送至体内，编辑工具进入正确组织，沉默、激活或修复目标基因，这是行业近期范式转变[4] - 公司目标是建立在体外基因编辑的领导地位，推进至体内基因编辑这一新前沿[4] 2 体内基因编辑产品机制 - 体内基因编辑通过静脉注射实现，未来可能通过皮下注射，但目前为静脉注射[4] - 产品为编码基因编辑器的信使RNA加脂质纳米颗粒（LNP），类似COVID疫苗的LNP-mRNA结构，但此处mRNA编码基因编辑器[5] - 单次注射即可实现长期持久效果[5] - 公司推进两个临床前候选药物用于血脂异常：HEAL-101和HEAL-201[5] 3 HEAL-101：靶向APOC3治疗严重高甘油三酯血症 - HEAL-101为mRNA加LNP，靶向APOC3，用于严重高甘油三酯血症[6] - APOC3传统上难以成药，因蛋白非常小，通常需通过反义寡核苷酸或RNAi来关闭APOC3表达[10] - 公司开发的是TALE碱基编辑器（base editor）[10] - 碱基编辑器进入细胞后找到APOC3基因，结合并将C转换为T，无DNA断裂[11] - 编辑位点为外显子4，引入终止密码子，使蛋白失能并被降解，APOC3不再表达[11] - 信使RNA清晰关闭基因，无缺失或染色体畸变[11] - 所有潜在脱靶位点均未被HEAL-101命中，仅靶点被修饰，编辑效率接近80%[11] - APOC3编辑频率从40%提升至80%[12] - 在人源化小鼠模型中，APOC3分泌减少，甘油三酯下降[12] - 在携带数十拷贝人类APOC3基因的转基因小鼠中，APOC3较基线下降70%[13] - 甘油三酯下降高达76%[13] 4 HEAL-101目标患者人群 - 严重高甘油三酯血症患者面临急性胰腺炎高风险，这是严重且可能复发的疾病[7] - 长期控制甘油三酯极为重要[7] - 主要问题是急性胰腺炎风险、复发性胰腺炎及生活质量差和治疗选择有限[8] - 选择患者标准为甘油三酯880毫克每分升以上，或大于500且有既往胰腺炎史的患者[9] - 这两个人群均有极高风险发生首次或复发性胰腺炎[9] - 美国加欧盟患者人群为100万至200万[9] 5 HEAL-201：靶向PCSK9治疗严重高胆固醇血症 - HEAL-201为mRNA加LNP，靶向PCSK9，用于严重高胆固醇血症[6] - PCSK9是经过充分验证的靶点，但从未通过表观遗传沉默方式加以干预[17] - HEAL-201为TALE表观遗传调节剂，不修改DNA序列，通过表观遗传影响PCSK9结构域，关闭基因表达[17] - 两个TAL结合器结合PCSK9，对染色质结构进行甲基化和乙酰化修饰，PCSK9被关闭，DNA序列无变化[17] - 转录被完全特异性关闭，PCSK9蛋白被快速关闭，效果持续多天[18] - 全转录组分析显示，除PCSK9外，基因组中无其他基因出现有意义的表达下调[18] - 在人源化小鼠模型中，PCSK9快速且持久下降[19] - 表观遗传印记在人体中通常持续终生，可能对PCSK9产生长期效果，取决于细胞繁殖水平和表观遗传修饰的持久性[19] 6 HEAL-201目标患者人群 - 高胆固醇血症与心血管风险增加相关[14] - 尽管有多种疗法可用，但很大比例患者未能达标，原因包括治疗不充分和依从性问题[14] - 市场研究表明，通过PCSK9进行基因编辑治疗非常重要[14] - 临床医生认为基因编辑疗法具有潜在持久疗效，定位清晰[15] - 最高风险患者终生心血管疾病风险大于60%，需要疗效持久性的保证[15] - 目标患者包括年轻患者、遗传性疾病患者、早发心血管疾病患者、尽管接受最大治疗LDL-C仍升高的患者[15] - 美国加欧盟目标患者人群为100万至200万[16] 7 临床开发计划 - HEAL-101临床开发分两阶段：第一阶段通过中国研究者发起的试验（IIT）加速生成首次人体数据[20] - 该IIT将在中国新法规下运行，该法规于今年5月生效，要求首次人体数据前有相当规模的临床前数据包[20] - 平行进行IND和CTA准备工作，从中国IIT无缝过渡到具有全球布局的Ib/II期研究[20] - 甘油三酯水平是验证过的临床终点，因该适应症主要由胰腺炎驱动，无需心血管结局试验[21] - HEAL-201采用类似策略，同样通过中国IIT加速首次人体数据[21] - LDL-C是FDA和EMA均接受的验证过的替代标志物[22] - HEAL-101计划于2027年第一季度启动IIT，聚焦安全性和耐受性，同时捕获疗效数据[24] - 正在进行广泛建模以确定安全有效剂量[24] - 数据读出预计在2027年下半年[24] - 2027年底将开始看到持久性的初步显现[24] - HEAL-201时间线约滞后四个月[25] - HEAL-201的IIT剂量递增阶段将于2027年下半年启动，首次读出在2028年上半年[25] - 2028年上半年后半段应开始看到持久性应答的显现[25] - 平行进行制造能力建设以支持全球需求[25] - 关键里程碑：HEAL-101于2027年Q1启动研究，2027年下半年数据读出；HEAL-201于2027年下半年启动研究，2028年上半年初步读出[26] 8 基因编辑技术平台 - 公司从成立之初即为基因编辑公司，拥有差异化基因编辑平台[27] - 能实现体内基因编辑的技术不多，需识别非常长的位点且具有高特异性[27] - 主要技术包括巨核酸酶、锌指核酸酶、CRISPR和TALEN[27] - Cellectis覆盖多种TALEN，用于HEAL-101和HEAL-201[27] - 效应器可切割DNA（核酸酶）、编辑碱基（碱基编辑器）、进行表观遗传修饰或作为转录因子[27] - 竞争对手主要靶向一或两种效应器，公司拥有广泛基因编辑工具箱[28] - TALE被认为是最强大的技术，仅结合DNA而不切割DNA[28] - 精确到碱基对，不受PAM序列限制，识别位点大小为32个碱基对[28] - 可靶向任何基因模态并进行改变，还可进行混合工具组合[29] - 如不在切割或修饰基因间重叠，可实现有趣的混合工具和组合[29] 9 市场定位与竞争格局 - 投资者关注Arrowhead Pharmaceuticals和Ionis Pharmaceuticals在严重高甘油三酯血症市场的表现[32] - 投资者关注寡核苷酸药物上市后，在代谢复杂且有多重合并症患者中治疗甘油三酯和胰腺炎的优先级[32] - 市场研究表明，基于目标产品特征，HEAL-101将成为严重高甘油三酯血症的首选产品[34] - 现有疗法需重复给药，年轻患者需终生给药，年费用5万至7万美元[34] - 如能展示预期疗效和持久性，将成为最佳级别产品[34] - 体内基因编辑被视为基因手术，类似手术解决前列腺问题可免于终生服药[36] - 类似BRCA突变患者可选择乳房切除术预防癌症[36] - 患者可选择终生服药或一次基因手术解决问题[39] 10 财务与战略 - 现金跑道延续至2028年下半年[30] - 内部细胞治疗开发项目lasme-cel和eti-cel正在寻求合作[30] - 公司组织正围绕上述两个优先项目进行调整[30] 三、其他重要但可能被忽略的内容 - 中国新法规于今年5月生效，要求首次人体数据前有相当规模的临床前数据包[20] - HEAL-101仅作用于人类基因，因此使用携带人类APOC3基因的转基因小鼠进行实验[13] - 表观遗传修饰在人体中通常持续终生，但持久性取决于细胞繁殖水平和表观遗传修饰的耐久性[19] - 严重高甘油三酯血症适应症无需心血管结局试验，这对上市路径、II期项目设计和创收时间有重要影响[21] - 公司正在进行制造能力建设以支持全球需求[25] - 投资者对LDL-C市场规模和PCSK9当前表现及顺风因素有较高认可[32]