文章核心观点 - Jazz Pharmaceuticals公布Ziihera（zanidatamab-hrii）联合方案一线治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌的III期HERIZON-GEA-01试验更新总生存期结果，显示含Ziihera方案在三年随访中展现持续生存获益，公司认为该结果支持Ziihera成为HER2阳性晚期胃食管腺癌一线治疗新的HER2靶向骨架疗法 [2][4] - Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组中位OS达27.0个月，为该领域III期试验报告的最长中位OS，近40%患者在三年时仍存活，且不受PD-L1状态影响 [1][3] - Ziihera联合化疗较曲妥珠单抗联合化疗显著降低死亡风险24%，首次在头对头比较中展现统计学显著且临床意义的OS获益 [1][3] 试验设计与基线特征 - HERIZON-GEA-01为全球、随机、开放标签III期试验，与BeOne Medicines联合开展，评估zanidatamab联合化疗（含或不含替雷利珠单抗）对比曲妥珠单抗联合化疗一线治疗成人晚期/转移性HER2阳性胃食管腺癌的疗效与安全性 [7] - 试验随机入组914例患者，覆盖30多个国家约225个试验中心，入组标准为不可切除局部晚期、复发或转移性HER2阳性胃食管腺癌（胃、食管及胃食管结合部腺癌），定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH阳性 [7] - 患者随机分配至三组：zanidatamab联合化疗及替雷利珠单抗组、zanidatamab联合化疗组、曲妥珠单抗联合化疗组，双主要终点为盲态独立中心审查的PFS和OS [7] - 数据截止时中位随访35.3个月，较第一次 interim 分析延长9.4个月 [3] 疗效数据总结 - Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组中位OS为27.0个月（95% CI：23.7-32.2），对照组曲妥珠单抗联合化疗为19.6个月，死亡风险降低35%（HR 0.65；95% CI：0.52-0.80），较第一次 interim 分析的HR 0.72进一步改善 [3] - 三年OS率：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为39.8%，Ziihera联合化疗组为31.5%，曲妥珠单抗联合化疗组为22.9% [3] - Ziihera联合化疗组中位OS为22.9个月（95% CI：19.9-27.6），对照组为19.6个月（95% CI：16.9-22.2），死亡风险降低24%（HR 0.76；95% CI：0.62-0.93；P=0.0088），达统计学显著 [3] - Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组较Ziihera联合化疗组中位OS延长约4个月（27.0 vs 22.9个月；HR 0.81；95% CI：0.65-1.00；P=0.0502），未达统计学显著 [9] - 平均治疗持续时间以Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组最长，为64.1周，较Ziihera联合化疗组（52.6周）长11.5周，较曲妥珠单抗联合化疗组（42.3周）长21.8周 [9] - 延长随访后安全性特征与第一次 interim 分析一致，支持长期治疗的耐受性 [9] 监管与指南进展 - 2026年8月25日美国FDA批准两款含Ziihera方案用于HER2阳性不可切除局部晚期或转移性胃食管腺癌一线治疗：Ziihera联合替雷利珠单抗及含氟尿嘧啶和铂类化疗用于HER2阳性IHC 3+或IHC 2+/ISH+患者；Ziihera联合含氟尿嘧啶和铂类化疗用于HER2阳性IHC 3+患者 [5] - 该批准基于HERIZON-GEA-01 III期试验结果，数据先后在ASCO GI 2026首次展示、发表于《新英格兰医学杂志》，并在ASCO 2026通过PD-L1亚组分析进一步评估 [5] - 含Ziihera方案近期被纳入NCCN胃癌及食管与食管胃结合部癌临床实践指南作为首选疗法，Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗是唯一不受PD-L1状态限制的HER2阳性首选方案 [4] 产品机制与开发背景 - Ziihera（zanidatamab-hrii）为靶向HER2的双特异性抗体，结合HER2两个胞外位点，诱导内化并降低肿瘤细胞表面HER2表达，通过CDC、ADCC和ADCP机制在体内外抑制肿瘤生长并导致细胞死亡 [9][10] - Zanidatamab由Jazz与BeOne Medicines根据Zymeworks许可协议开发，Zymeworks为分子最初开发者，目前正在多项临床试验中评估用于表达HER2的实体瘤 [13] - FDA授予zanidatamab三项突破性疗法认定：单药治疗经治HER2基因扩增胆道癌；联合含氟尿嘧啶和铂类化疗（含或不含替雷利珠单抗）一线治疗HER2阳性不可切除局部晚期或转移性胃、胃食管结合部或食管腺癌；以及经治局部晚期不可切除或转移性HER2阳性结直肠癌 [14] - FDA另授予两项快速通道认定：单药治疗难治性胆道癌；联合标准治疗化疗一线治疗胃食管腺癌，并授予胆道癌、胃癌（含胃食管结合部）及食管癌孤儿药认定，欧洲药品管理局亦授予胆道癌、胃/胃食管结合部癌及食管癌孤儿药认定 [14] 适应症概况 - 美国适应症：Ziihera用于HER2阳性局部晚期或转移性胃食管腺癌（含胃、胃食管结合部及食管癌）一线治疗，联合替雷利珠单抗及含氟尿嘧啶和铂类化疗（HER2阳性IHC 3+及IHC 2+/ISH+，经FDA授权检测）；以及联合含氟尿嘧啶和铂类化疗（HER2阳性IHC 3+，经FDA授权检测） [11] - 美国另批准Ziihera用于经治不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）胆道癌，经FDA批准检测，该适应症持续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证与描述，Ziihera亦在欧盟及其他国家获批 [12] 疾病背景与未满足需求 - 胃食管腺癌包括胃、胃食管结合部及食管癌，为全球第五大常见癌症，约20%患者为HER2阳性，HER2阳性胃食管腺癌发病率和死亡率高，患者急需新治疗选择 [8] - 胃食管腺癌总体预后差，转移性疾病全球五年生存率不足10% [8] 安全性信息（关键数据） - Ziihera联合化疗及替雷利珠单抗组：腹泻报告率85%（330例），包括4级2.1%、3级24%、2级31%，腹泻导致死亡1.5%，导致Ziihera减量10%、永久停药3.9% [20] - 该组第一周期中，尽管使用洛哌丁胺预防，4级腹泻发生率1.5%、3级15%，第一周期腹泻中位起病时间6天，中位缓解时间18天 [21] - Ziihera联合化疗组：腹泻报告率81%（395例），包括4级1.3%、3级20%、2级33%，导致Ziihera减量10%、永久停药1.8% [22] - 该组第一周期中，尽管使用洛哌丁胺预防，4级腹泻发生率0.8%、3级14%，第一周期腹泻中位起病时间6天，中位缓解时间18天 [23] - Ziihera联合化疗及替雷利珠单抗组：LVEF下降（绝对值下降>10%且最终值<50%）见于9%（330例）患者，左心室功能障碍导致永久停药3%，致死性LVD 1例（0.3%），LVD首次发生中位时间6.9个月（范围1.2-29.1个月），78%患者LVD缓解 [27] - Ziihera联合化疗组：LVEF下降见于5%（395例）患者，LVD导致永久停药1.0%，LVD首次发生中位时间6.0个月（范围1.4-15.0个月），70%患者LVD缓解 [28] - Ziihera联合化疗及替雷利珠单抗组：输注相关反应报告率22%（330例），包括4级0.3%、3级1.2%、2级16%，导致永久停药0.3%，17%患者首次给药日发生IRR，发生IRR患者中60%在首日缓解 [31] - Ziihera联合化疗组：IRR报告率24%（395例），包括4级0.3%、3级1.5%、2级18%，导致永久停药1.3%，22%患者首次给药日发生IRR，发生IRR患者中83%在首日缓解 [32] - Ziihera联合化疗及替雷利珠单抗组：HERIZON-GEA-01中294例患者严重不良事件发生率59%，>2%的严重不良事件包括腹泻17%、IRR 5%、呕吐4.8%、低钾血症4.4%、急性肾损伤3.7%、肺炎3.7%、恶心2.4%、食欲下降2.4%、贫血2.4%，致死性不良事件2.4% [33] - 该组Ziihera永久停药率13%，导致永久停药的不良反应中腹泻占4.4%、射血分数下降占2.7%，最常见不良反应（≥20%）为腹泻83%、恶心56%、食欲下降46%、呕吐44%、低钾血症39%、疲乏37%、皮疹36%、周围神经病27%、IRR 25% [34] - Ziihera联合化疗组：HERIZON-GEA-01中305例患者严重不良事件发生率49%，>2%的严重不良事件包括腹泻11%、呕吐3.3%、食欲下降2.6%、肺炎2.6%、脓毒症2.6%、低钾血症2.3%、恶心2.3% [35] - 该组Ziihera永久停药率10%，导致永久停药的不良反应中射血分数下降占2.0%、IRR 1.6%、腹泻1.6%，最常见不良反应（≥20%）为腹泻79%、恶心54%、呕吐44%、食欲下降40%、疲乏36%、低钾血症33%、周围神经病32%、IRR 25%、皮疹22% [36] 特殊人群用药 - 儿童用药：Ziihera在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立 [37] - 老年用药（Ziihera联合化疗及替雷利珠单抗组）：HERIZON-GEA-01中302例随机患者中139例（46%）年龄≥65岁，106例（35%）为65-74岁，33例（11%）≥75岁 [38] - 该组≥65岁患者3级不良事件发生率87%，高于年轻患者的80%；≥65岁患者3级或4级腹泻发生率32%，高于年轻患者的20% [39] - 该组≥65岁患者致死性不良事件发生率4.4%（包括急性肾损伤2例、心力衰竭、脱水、低血容量性休克及肠梗阻各1例），高于年轻患者的0.6%（包括腹泻1例） [40] - 老年用药（Ziihera联合化疗组）：304例随机患者中130例（43%）年龄≥65岁，100例（33%）为65-74岁，30例（10%）≥75岁，≥65岁患者与年轻成人患者间未观察到总体安全性差异 [41] 公司概况 - Jazz Pharmaceuticals为全球生物制药公司，致力于为罕见病患者开发改变生命的药物，拥有涵盖癫痫、癌症及睡眠障碍的多元化药物组合，总部位于爱尔兰都柏林，在多个国家设有研发实验室、生产设施及员工 [42]