文章核心观点 - CAR-T细胞疗法可改善血液系统恶性肿瘤治疗效果，但相当一部分患者治疗后出现复发，与CAR-T细胞持久性有限相关 [2] - 在实体瘤中，治疗效果进一步受到肿瘤归巢能力差、扩增受限以及免疫抑制性肿瘤微环境的影响，这些因素共同削弱CAR-T细胞的作用持续时间和强度 [2] - 需要开发能够维持功能性CAR-T细胞的策略 [2] - 2026年10月，解放军总医院韩为东教授、昌平实验室魏建树副研究员、清华大学林欣教授作为共同通讯作者，在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表题为NKG2D overexpression potentiates CAR-T cells through costimulation by tumor NKG2D ligands的研究论文 [2] - 该研究表明，NKG2D过表达通过肿瘤NKG2D配体的共刺激作用增强CAR-T细胞功能，进而开发了过表达全长NKG2D的CAR-T细胞——CAR-NG，其表现出更强的扩增能力、肿瘤浸润能力和肿瘤控制效果 [2] 研究背景与发现 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得显著成功，但持久疗效仍受限于CAR-T细胞持续存在时间不足 [3] - 活化的CAR-T细胞会上调多种NKG2D配体（NKG2DL），从而增加其对自然杀伤（NK）细胞介导的CAR-T细胞毒性作用的敏感性 [3][7] - 为解决这一脆弱性，研究团队设计了过表达全长NKG2D的CAR-T细胞——CAR-NG [3] - NKG2D的过表达可降低内源性NKG2DL在细胞表面的可及性，同时不减少其总蛋白含量 [3] - 通过跨膜结合肿瘤表达的NKG2DL，可提供额外的共刺激信号，增强CAR-T细胞的激活与增殖，并减轻耗竭相关表型 [3] - 在血液系统和实体瘤模型中，与传统CAR-T细胞相比，CAR-NG细胞表现出对NK细胞介导的细胞毒作用的敏感性降低、肿瘤控制能力提升、体内扩增能力增强、肿瘤浸润更深入，且未见明显额外毒性 [3] 核心发现总结 - NKG2D的过表达是一种工程策略，主要通过肿瘤NKG2DL依赖性的跨膜共刺激来增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性 [6] - 活化的CAR-T细胞会上调NKG2D配体（NKG2DL）并成为NK细胞的靶标 [7] - NKG2D过表达会降低CAR-T细胞表面NKG2DL的可及性 [7] - 肿瘤NKG2DL为过表达NKG2D的CAR-T细胞（CAR-NG）提供共刺激信号 [7] - CAR-NG细胞表现出更强的扩增能力、肿瘤浸润能力和肿瘤控制效果 [7]