撰文丨王聪 一项发表于 Cell 期刊的最新研究揭示了一个令人惊讶的发现—— 在低温冷藏 （ 4°C ） 条件下，采摘后的 草莓果实中的经典"生物钟"被破坏，但有一个全新的 非经典"生物钟" 仍在默默工作，它不仅维持着昼夜节 律，还充当着抵抗 灰霉病 （导致植物腐烂的真菌感染） 的"守门人"。 该研究以： Discovery and heterologous reconstitution of a plant noncanonical quasi-circadian gene regulatory network 为题，于 2026 年 5 月 12 日，发表在国际顶尖学术期刊 Cell 上， 北京大学生命科学学 院、基因功能研 究与操控全国重点实验室、生命科学联合中心 王伟 研究员为论文通讯作者， 王姝瑜 博士 为论文第一作者。 Article 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 你是否曾好奇，采摘后放在冰箱里的草莓，它们的生长已经停止，但内部的生命活动是否完全静止？ Discovery and heterologous reconstitution of a plant noncanonical quasi-ci ...

药物性肝损伤（DILI）与对乙酰氨基酚（APAP）的毒性机制 - 对乙酰氨基酚（APAP，扑热息痛）是感冒药中广泛使用的解热镇痛成分，但过量服用会导致广泛的肝细胞坏死，是急性肝衰竭（ALF）的主要原因[2] - APAP肝毒性的核心机制在于线粒体功能障碍，其通过细胞色素P450酶CYP2E1代谢，生成有毒代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），破坏线粒体功能并引发活性氧（ROS）过度生成，最终导致肝细胞坏死[2] - 目前唯一的解毒药物是N-乙酰半胱氨酸（NAC），但必须在中毒后8小时内的“黄金窗口”使用才有效，超过此时间窗口则解毒效果显著下降，患者将面临不可逆的肝细胞死亡及急性肝功能衰竭[2][6] APAP继发性肝损伤的新发现病理机制 - 2026年5月11日，浙江大学研究团队在《Vita》期刊发表研究，揭示了APAP诱导的继发性肝损伤核心机制[3] - 研究发现，APAP诱导的强烈线粒体氧化应激会导致线粒体DNA（mtDNA）发生氧化修饰和双链断裂，驱动mtDNA从常见的B-DNA构象转变为“左撇子”的Z-DNA构象[4][11] - 氧化后的Z-DNA构象mtDNA作为一种危险信号，可被ZBP1蛋白特异性识别，进而直接激活ZBP1并驱动肝细胞凋亡[4][11] 从氧化损伤到细胞凋亡的信号通路 - APAP导致线粒体内活性氧（ROS）爆发，使mtDNA上的鸟嘌呤（G）被氧化成8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG），这种氧化损伤足以驱动B-DNA向Z-DNA构象转变[13] - ZBP1蛋白通过结合Z-DNA，激活一条新型凋亡通路：ZBP1通过其RHIM结构域与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）结合，进而激活caspase-8，最终启动caspase-3依赖的细胞凋亡[15] - 此ZBP1-MAVS-caspase-8通路独立于经典的RIPK1-FADD凋亡通路，是肝细胞走向死亡的关键开关[15] - 基因敲除实验证实，敲除Zbp1、Mavs或Casp8基因的小鼠，在遭受致死剂量APAP攻击后，肝损伤显著减轻，存活率大幅提升[16] 潜在的新治疗策略与前景 - 研究提出通过修复mtDNA的氧化损伤来逆转毒性过程，8-oxoG的专职修复酶是OGG1[18] - 在APAP中毒小鼠模型中，使用名为TH10785的OGG1激活剂进行治疗，结果显示：延迟的NAC治疗仅有50%的存活率，而TH10785单药治疗可将存活率提升至90%，TH10785与NAC联用则实现了100%的存活率[18] - 机制上，TH10785通过激活OGG1，有效清除了mtDNA上的8-oxoG修饰，将Z-DNA重新扭转回正常的B-DNA构象，从而从源头上阻断了ZBP1的激活和后续的凋亡[18] - 该研究首次揭示了“氧化mtDNA → B-Z DNA构象转换 → ZBP1识别 → MAVS-caspase-8凋亡”这条全新的APAP相关肝毒性核心通路，为因错过NAC最佳治疗窗口的患者带来了新的希望[21] - 未来，靶向ZBP1-Z-DNA信号轴或OGG1的疗法，有望成为对抗APAP及其他药物性肝损伤的新策略[21]

研究背景与争议 - 对于大多数早期癌症类型，淋巴结（LN）受累是最重要的预后因素，但转移细胞在淋巴结中的命运仍存在争议[2] - 传统观点认为淋巴结是转移癌细胞的死胡同，仅作为原发肿瘤扩散程度的标志，而近期动物研究显示肿瘤细胞可通过淋巴结血管进入体循环[2] - 高内皮细胞微静脉（HEV）在形态和功能上与普通血管不同，是肿瘤细胞进入淋巴结内循环的主要途径，但其在播散肿瘤细胞方面的具体作用尚不清楚[2] 最新研究发现 - 2026年5月11日，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成团队在《自然·通讯》发表研究，揭示了肿瘤相关高内皮细胞微静脉（HEV）通过ALOX12促进淋巴结门部特异性免疫逃逸[3][4] - 研究发现，HEV中的肿瘤浸润是淋巴结（LN）阳性的女性乳腺癌患者的独立预后标志物[7] - 通过HEV传播的肿瘤细胞比通过非HEV血管传播的肿瘤细胞免疫原性更低，且更易形成远端转移[7] 核心作用机制 - 从机制上，肿瘤来源的信号素3C（SEMA3C）促进了HEV中花生四烯酸12-脂氧合酶（ALOX12）的表达[7] - ALOX12产生的代谢物12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）通过选择性结合ADAR1 p150，促进肿瘤细胞中ADAR1 p150-dsRNA的相分离[7] - 这导致肿瘤细胞中腺苷到肌苷（A to I）的RNA编辑增加，从而减少了双链RNA（dsRNA）的免疫识别[7] - 总体表明，独特的淋巴管解剖结构介导了迁移肿瘤细胞的特异性免疫逃逸[8]

文章核心观点 - 在人工智能变革基因组学的过程中，底层基因测序数据本身的质量是决定最终分析高度的关键基石，其重要性不亚于算法和算力 [2][34] - 华大智造DNBSEQ测序平台提供的高质量数据，能够显著提升以Google DeepVariant为代表的AI变异检测工具的性能，尤其是在最富挑战性的基因组区域 [3][34] - 当顶尖AI工具与高质量的DNBSEQ平台数据结合时，产生了“1+1>2”的卓越效果，为追求最高数据质量和分析精准度的研究者提供了强有力的技术组合选择 [3][34] 不同测序平台数据质量比较 - 在使用泛基因组图进行比对时，华大智造DNBSEQ-T7+测序数据的平均序列一致性为0.995999，优于另一主流平台Illumina NovaSeq的0.993489 [6] - 更干净、错误更少的测序数据为后续AI分析奠定了更高的天花板，DNBSEQ平台提供了更优质的“教材” [10] 基于高质量数据的专属AI模型表现 - 使用高质量的DNBSEQ-T7+数据为DeepVariant训练的专属模型，在HG003样本上产生的假阳性和假阴性错误位点总数为14183个，显著少于基于NovaSeq数据训练的模型的15481个 [12] - 使用最新的HG002样本T2T完整基因组变异真集（包含超过450万个变异位点）进行严苛评估，DNBSEQ-T7+与DeepVariant组合的总错误位点为64116个，显著优于NovaSeq与DRAGEN v4.3组合的71854个，也优于NovaSeq与DeepVariant组合的73213个 [16][19] 在基因组“困难区域”的检测优势 - 在同源聚合物区域，DNBSEQ与DeepVariant组合的Indel检测准确率比NovaSeq与DRAGEN组合提升了约55% [21] - 在复杂结构变异区域（如片段重复和复杂拷贝数变异区），DNBSEQ与DeepVariant组合的错误位点数量比NovaSeq与DRAGEN组合减少了约30% [24] - 优势源于测序化学原理不同（DNA纳米球与联合探针锚定聚合 vs 可逆末端终止），使得DNBSEQ在这些区域的背景错误率天然更低，为AI模型提供了更清晰的信号 [28] DNBSEQ平台不同型号的性能一致性 - 无论是主打高通量的DNBSEQ-T7+，还是主打灵活性的2025年新发布的DNBSEQ-T1+，其数据训练出的模型在变异检测性能上均保持一致的高水平，且都优于对比方案 [29][32] - 这表明该平台在不同型号和通量下都能提供稳定、可靠的高质量数据，满足从大规模种群项目到小型快速研究的不同需求 [32] 基于泛基因组参考的框架与最佳实践 - Google Research团队联合华大智造及中国科学院大学的研究人员，在预印本平台发表了研究，建立了一个基于泛基因组的变异检测稳健框架和最佳实践流程——PanVariants [35][36] - 该框架实现了对新变异的灵敏发现以及对单核苷酸变异、插入缺失和结构变异的高精度检测，DNBSEQ与PanVariants组合实现了对NovaSeq与DRAGEN组合的变异检测性能的超越 [36][38]

文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的研究揭示了HIV-1病毒通过细胞间接触感染静息状态CD4+ T细胞的全新机制，该机制挑战了数十年来的传统认知，为理解病毒潜伏库的维持及开发清除病毒库、彻底治愈艾滋病的新疗法提供了关键思路[3][4][5] 研究发现的感染新机制 - HIV-1病毒感染的T细胞与未感染的T细胞接触时，会触发CD4-LCK信号转导，进而激活CDK1，此过程不依赖于细胞周期进入或T细胞激活[3][6] - 被激活的CDK1导致核孔蛋白磷酸化，从而重塑核孔复合体结构，促进HIV-1病毒衣壳穿过核孔进入细胞核[3][4][6] - 细胞间接触同样能加速HIV-1病毒进入已激活的T细胞的细胞核，这解释了为何细胞间传播在感染过程中占主导地位[4][6] - 游离在细胞外的HIV-1病毒无法触发上述信号响应，因此难以感染静息状态的T细胞[6] 对传统认知的挑战与科学意义 - 该研究解释了长期存在的科学悖论：为何在患者体内易检测到静息状态受感染T细胞，而实验室中静息T细胞却不易被感染[5] - 传统观点认为T细胞需先被激活才能感染，体内静息感染细胞可能是激活后感染再恢复静息状态，而新研究提出细胞间传播能使静息T细胞直接变得易感染[5] - 这一发现表明潜伏病毒库的形成和维持可能通过此前未被认识的全新机制实现，为理解接受抗逆转录病毒疗法后病毒如何在体内持续存在提供了新视角[4][5] - 潜伏库是处于静息状态的T细胞，其中潜伏着休眠的HIV病毒，是抗逆转录病毒疗法无法触及的病毒藏身之所，也是彻底治愈艾滋病的最大障碍[6][7] 潜在影响与未来展望 - 该研究揭示了T细胞中一种此前未被描述过的核转运调控机制[9] - 这一机制除了影响HIV病毒感染，也可能对免疫学以及新型免疫疗法的发展具有潜在影响[9] - 更深入地了解免疫细胞信号如何塑造基本的细胞生物学过程，可能会为引导T细胞行为以实现治疗目的提供新思路[9]

原发性干燥综合征 (pSS) 疾病概述 - 原发性干燥综合征是一种慢性全身性自身免疫疾病，特征为外分泌腺的炎症和破坏，临床表现为干眼和口干 [2] - 其发病机制涉及针对自身抗原的异常免疫反应，导致上皮细胞损伤以及唾液腺和泪腺分泌功能受损 [2] - 除了腺体受累外，患者还可能出现广泛的全身性表现，包括关节炎、间质性肺病、肾脏受累、神经系统并发症以及淋巴瘤风险增加 [2] - 尽管已提出自身免疫性上皮炎的概念来解释其发病机制，但确切机制仍不完全清楚，遗传易感性和环境因素均与该疾病的发生和发展有关 [2] 最新研究发表 - 2026年5月11日，由马武开教授、孔晓丹教授、姚血明教授、鄢秋龙教授作为共同通讯作者，在Cell子刊《Cell Reports Medicine》上发表了一项关于原发性干燥综合征的研究 [3] - 研究题为“Multi-faceted characterization of the gut microbiome and metabolome in patients with primary Sjögren syndrome” [3] - 该研究通过对pSS患者肠道微生物组和代谢组的多方面特征分析，表明了pSS表现出肠道细菌、真菌和病毒的协同变化，揭示了肠道微生物群失调与免疫失调之间存在机制联系 [3] 肠道微生物群与自身免疫疾病的研究背景 - 近年来，皮肤和黏膜微生物群已成为自身免疫疾病发病机制中的关键因素 [5] - 肠道微生物组由细菌、病毒和真菌组成，其基因库远超宿主，对消化、免疫和神经系统功能调控至关重要 [5] - 越来越多的证据表明，肠道微生物群失调与多种免疫相关疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮 [5] - 新兴的研究还表明，肠道微生物群失调与原发性干燥综合征有关 [5] - 目前大多数研究主要关注细菌，忽略了病毒和真菌的潜在作用以及肠道生态系统内复杂的跨界相互作用 [5] - 采用一种涵盖细菌、病毒和真菌的多方面方法，将能更深入地了解肠道微生物群在pSS中的作用，并阐明其与宿主免疫系统的多方面相互作用 [5] 最新研究的方法与核心发现 - 研究团队对206名原发性干燥综合征患者和355名非pSS对照者的粪便样本进行了全宏基因组鸟枪法测序，将微生物组成和功能分析与血清和粪便代谢组学相结合 [6] - 结果显示，pSS与广泛的多界微生物群变化相关，包括49种细菌、19种真菌和1323种病毒 [6] - 这些特征形成了强大的跨界相关性，并在独立验证队列中实现了高诊断准确性 [6] - 功能和代谢组学分析显示，患者体内与毒素相关的代谢途径和芳香族代谢途径富集，而保护性代谢物减少 [6] - pSS富集的细菌富含免疫原性表位、毒力因子和抗微生物耐药基因，并在体外诱导促炎反应 [6] - 研究的核心发现勾勒出了pSS的多方面微生物框架，并表明肠道微生物群失调与免疫失调之间存在机制联系 [8] - 具体发现包括：pSS表现出肠道细菌、真菌和病毒的协同变化；整合的多界生物标志物在不同队列中均表现出诊断性能；pSS患者的肠道微生物群失调与有害的代谢重塑及短链脂肪酸耗竭有关；pSS富集的细菌编码毒力特征并引发炎症性外周血单个核细胞反应 [9]

研究核心发现 - 研究揭示了生酮作用-铁死亡信号轴维持白血病干细胞的生存及白血病进展[3] - 靶向生酮作用可抑制白血病，同时不影响正常造血干细胞[3] 白血病干细胞的代谢特征 - 急性髓系白血病中的白血病干细胞表现出升高的生酮作用，由脂肪酸氧化驱动，以产生β-羟基丁酸[4] - 与原始细胞和正常的造血干细胞相比，白血病干细胞中的酮体生成限速酶HMGCS2的表达水平较高[4] 靶向干预机制与效果 - 在AML细胞中敲除Hmgcs2显著降低BHB水平，破坏LSC功能，并在小鼠和人类AML模型中抑制白血病进展，同时对正常造血影响甚微[4] - BHB通过FADS2介导的脂质重塑抑制铁死亡[7] - 靶向生酮作用并联合铁死亡诱导剂，有望作为一种代谢-细胞死亡协同干预策略，为白血病的治疗提供新方向[6]

二甲双胍作用机制的新发现 - 文章核心观点：一项由西北大学主导的最新研究颠覆了传统认知，发现二甲双胍降血糖的主要作用部位是肠道而非肝脏，其通过抑制肠道上皮细胞中的线粒体复合物I来促进葡萄糖利用，这一机制也是苯乙双胍和小檗碱的共同作用靶点，并为解释二甲双胍的多重潜在益处提供了新视角 [3][4][10] 研究内容与发现 - 研究团队利用人类代谢组学数据和小鼠遗传学方法，确定线粒体复合物I是二甲双胍在肠上皮细胞中发挥治疗作用的关键靶点 [6] - 具体机制为：二甲双胍抑制肠上皮细胞线粒体复合物I，从而抑制瓜氨酸合成，并增加生长分化因子-15（GDF15）水平，使肠道成为葡萄糖储存库，促进葡萄糖摄取并转化为乳酸和Lac-Phe [6] - 该机制解释了二甲双胍增强肠道葡萄糖利用、降低血糖、耗竭瓜氨酸、改善餐后血糖以及提高Lac-Phe和GDF15水平等临床效果 [6] - 研究进一步证实，另一种双胍类药物苯乙双胍以及天然化合物小檗碱（黄连素）也通过相同的机制（抑制肠上皮细胞线粒体复合物I）来降低血糖 [7][8] 行业与市场背景 - 二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全球服用者超过1.5亿人 [2] - 数十年来，医学界普遍认为二甲双胍主要通过作用于肝脏抑制葡萄糖生成来发挥降糖作用 [3] 潜在影响与意义 - 该研究颠覆了数十年来对二甲双胍主要作用于肝脏的传统认知，将其主要作用部位定位为肠道 [3][4] - 研究为解释二甲双胍在降血糖之外的多种潜在益处（如对癌症、肥胖、肝脏疾病、心血管疾病的影响及抗衰老作用）提供了新的解释：其通过靶向抑制细胞中的关键节点——线粒体复合物I来发挥作用 [10]

会议概况与核心目标 - 会议旨在为科研工作者和从业人员搭建即时、高效的交流学习平台，以帮助用户了解分子互作创新技术及前沿应用 [1] - 会议名称为“第四届分子互作技术及应用进展”网络研讨会，由仪器信息网主办，将于2026年5月12-14日举行 [1] 技术展示格局 - 会议将集中展示**十余项**分子互作技术，多维立体呈现技术发展新格局 [2] - 涵盖技术包括：SPR技术（含SPRi、HT SPR、MetaSPR）、BLI技术（含cpBLI）、MST技术、AUC技术、FCS技术、CMC技术、switchSENSE技术以及原位分子互作技术等 [2] 会议主题方向 - 会议内容围绕**五大主题**全景覆盖，系统展现技术创新与应用拓展 [2] - 五大主题方向为：“BLI技术前沿及应用创新”、“分子互作技术创新与方法实践”、“分子互作赋能生物药创新”、“分子互作驱动小分子药与中药发现”、“分子互作推动疾病机制探究” [2] 前沿议题聚焦 - 深度聚焦分子互作新技术新方法、生物药/小分子药/中药研发创新、疾病诊断、AI药物设计、高通量筛选、活细胞原位分析、复杂样品处理等热点议题 [2] 专家与厂商阵容 - 汇聚了来自**清华、北大、复旦、浙大、分子细胞卓越中心、药生所、药明生物**等顶尖高校、科研院所与工业企业的**20余位**行业专家进行分享 [3] - **赛多利斯、极瞳生命、布鲁克、瑞孚迪、量准、艾本德、英柏**等多家仪器厂商将集中展示创新解决方案与重磅仪器产品 [3] 会议日程与核心内容（按主题分类） BLI技术前沿及应用创新（5月12日下午） - 北京大学专家将分享基于生物传感器“垂钓”策略发现纳米药物表面结合蛋白冠及细胞膜受体的研究 [6] - 赛多利斯将分享Octet®平台应对挑战性样本的案例 [6] - 中山大学肿瘤防治中心教授将介绍生物膜层干涉技术在疾病临床前和临床诊断中的研究进展 [6] - 药明生物专家将探讨CMC项目生物药效应功能表征分析 [6] 分子互作技术创新与方法实践（5月13日上午） - 北京大学教授将介绍基于活细胞/单分子力的原位分子互作技术与设备 [7] - 深圳大学教授将探讨表面等离子体共振成像传感技术与仪器化 [7] - 瑞孚迪生物医学专家将讲解高通量SPR技术如何赋能自动化药物发现 [7] - 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心专家将分析几种生物分子互作分析仪的高效操作与常见问题 [7] - 北京英柏生物将介绍国产自主品牌分子互作仪在复杂样品互作及垂钓的创新与应用 [7] - 西安交通大学副教授将分享CMC-配体/受体作用分析仪在新药研发中的应用 [7] 分子互作赋能生物药创新（5月13日下午） - 清华大学专家将介绍分析超速离心技术在分子互作和生物医药前沿中的应用 [8] - 布鲁克公司将展示其分子互作技术如何赋能生物药研发全周期，从苗头化合物筛选到细胞水平验证 [8] - 浙江大学研究员将分享基于生成式AI和大模型的药物设计方法研究 [8] - 极瞳生命科技CTO将探讨高性能SPR如何赋能AI语境下的生物医药产业 [8] - 中国科学院昆明植物研究所研究员将介绍分子互作技术在药物作用机制研究和天然新药研发中的应用 [8] - 华中科技大学教授将讲解超高通量分子互作筛选如何赋能药物设计优化 [8] - 中国科学院大学教授将介绍FCS技术在抗体表征和高通量筛选领域的应用 [8] - 清华大学药学技术中心工程师将分享计算机辅助药物设计，从近实验精度亲和力预测到AI驱动的智能分子研发 [8] 分子互作驱动小分子药与中药发现（5月14日上午） - 中国医学科学院医药生物技术研究所专家将探讨表面等离子体共振技术在药物研究领域的应用 [9] - 中国中医科学院中药研究所专家将介绍分子互作技术在广谱抗病毒新药研发中的应用及示例 [9] - Eppendorf公司专家将分析高通量分子互作筛选中的液体处理挑战与解决方案 [9] - 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心专家将探索多种高通量互作技术在药物发现中的应用 [9] - 南京中医药大学专家将研究分子互作技术在中药有效成分靶点筛选与验证中的应用 [9] 分子互作推动疾病机制探究（5月14日下午） - 海军军医大学专家将研究基于SPR技术的体内药物分析方法 [9] - 中国农业大学教授将探讨分子互作在癌症等疾病机制研究中的应用 [9] - 四川大学研究员将介绍C9orf72与细胞稳态的研究 [9] - 复旦大学研究员将分享近红外稀土探针在生命信息可视化与多组分相互作用精准测量中的应用 [9] - 上海中医药大学研究员将解析SPR技术在疾病靶标分子互作机制解析中的应用 [9]

文章核心观点 - 肝细胞疗法是终末期肝病（如肝功能衰竭）的一种有前景的替代方案，旨在通过实质细胞替代来再生功能性肝组织或提供临时肝功能支持，其正在从实验室快速走向临床 [2] - 该领域面临两大核心挑战：一是需要数以十亿计的功能健全的肝细胞来源，二是移植后超过90%的肝细胞会早期死亡且难以在患者肝脏中定植增殖 [7] - 综述从转化医学角度回顾了进展，围绕“肝细胞替代”和“临时肝细胞支持”两大临床范式，并讨论了与其他疗法结合以扩大肝病治疗选择的前景 [3][26] 肝细胞疗法的核心挑战 - **细胞来源稀缺**：治疗需要数以十亿计的功能健全的肝细胞，传统依赖捐赠肝脏分离的“原代肝细胞”，来源少、质量不稳定 [7] - **移植存活与定植困难**：移植后超过90%的肝细胞会在早期死亡，即使存活也难以在患者肝脏中“定居”并增殖，通常需要替代5%-10%的肝脏细胞才能发挥作用 [7] 新兴肝细胞来源与生产策略 - **诱导多能干细胞分化**：通过生长因子和化学物质将诱导多能干细胞分化为肝细胞样细胞，可大规模生产，但细胞功能（特别是解毒功能）不及成熟肝细胞；最新研究通过3D培养模拟肝脏微环境提升了功能 [10][11][12] - **直接重编程**：通过向皮肤成纤维细胞等导入关键肝脏转录因子，将其直接“变成”功能接近成熟肝细胞的hiHep细胞；为安全起见，正在开发不用病毒载体的“化学重编程”方法 [13][14][15] - **原代肝细胞扩增**：通过特殊培养方法让原代肝细胞暂时退回类似肝祖细胞的增殖状态（如ProliHH、HepLPC），在体外大规模扩增后再“催熟”为功能肝细胞；此方法最大程度保留了成熟肝细胞功能，在动物模型中有的能达到超过90%的肝脏重置率 [16][17] 提高移植成功率的策略 - **优化宿主肝脏环境**： - **肝定向放疗**：用精准低剂量放疗局部抑制宿主肝细胞，结合临时阻断门静脉血流以模拟再生信号，已在临床试验中应用 [23] - **诱导衰老**：诱导宿主肝细胞进入“衰老”状态以腾出生态位，但需精确控制避免过度炎症 [23] - **增强移植细胞竞争力**： - **药物预处理**：在移植前用药物处理供体细胞，增强其增殖潜力或抗损伤能力 [23] - **基因工程**：给细胞敲入抗凋亡（如BCL-2）或促增殖（如YAP）基因，或敲除特定基因使其获得耐药性，以增强体内生存优势 [23] - **创新移植方式**： - **类器官移植**：移植微小的肝类器官，其抗损伤能力增强，在大型动物实验中已展示良好安全性和疗效 [23] - **“肝片”移植**：将细胞载于水凝胶“补片”上并缝合到肝脏表面，避免了经血管注射的栓塞风险，能快速植入大量细胞，适用于急性肝衰竭 [23] - **异位移植**：在患者其他部位（如淋巴结、脾脏）培育异位肝脏组织，已有研究成功并在临床试验阶段 [23] 联合治疗与辅助细胞疗法 - **间充质干细胞**：具有强大的抗炎和免疫调节能力，可改善肝脏微环境；已在多项肝硬化临床研究中证实安全性并显示出改善肝功能的潜力 [23] - **巨噬细胞**：作为肝脏的“清道夫”和“修复指挥官”，输注后能帮助降解纤维疤痕、促进再生；首个人体试验已证明其安全性 [23] 未来展望与待解决挑战 - **规模化制造**：需要建立稳定、可控、自动化的3D大规模培养体系，以符合药品生产质量管理规范（GMP） [23] - **免疫排斥**：长期排斥仍是问题，未来可能通过基因编辑打造“通用型”低免疫原性肝细胞 [23] - **无创监测**：需要开发无创、实时监测移植细胞存活和功能的方法，例如检测血液中来自供体细胞的游离DNA或特定蛋白质 [23] - **精准选择适应症**：急性肝衰竭（临时支持）、先天代谢性肝病（部分替代即可起效）可能是最先突破的领域 [24] - **范式变革**：肝细胞疗法可能成为一种独立的、可重复进行的治疗手段，与基因治疗、RNA疗法、异种器官移植等技术互为补充，为终末期肝病患者提供新的治疗蓝图 [26]