撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 免疫检查点抑制剂 （ICI） 已彻底改变了癌症治疗格局，但患者疗效差异的基础仍不明确。 近日，以色列理工学院的研究人员在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了 题为： Tumor immune microenvironment remodeling predicts response to checkpoint inhibitor therapy 的研究论文。 该研究揭示了在 免疫检查点抑制剂 （ICI） 治疗期间的 肿瘤免疫微环境 （TIME） 的重塑，四种保守的 TIME 亚型在多种癌症类型中反复出现—— TIME-B （B 细胞富集型） 、 TIME-I （免疫炎症型） 、 TIME- Mye （ 髓系富集型 ） 和 TIME-Q （免疫静息型） ，并进一步揭示了 TIME 亚型的转化可预测对免疫检查 点抑制剂治疗的响应。 在这项最新研究中，研究团队整合了来自 10 种癌症类型、241 名患者的共 441 份样本的纵向单细胞 RNA 测序图谱，以描绘治疗相关的 肿瘤免疫微环境 （TIME） 重塑过程。通过一种基于层级参考引导的深度表 型分析框架，研究团 ...

核心观点 - 研究团队推出基于AI的开源平台AdaptiveFlow，能以现有方法1/1000的计算成本对数百亿种分子进行虚拟筛选，使超大规模虚拟筛选常规化[4] - 该平台成功识别出针对FSP1和PARP1靶点的纳摩尔级抑制剂，并通过实验验证[4] - AdaptiveFlow是新一代自动化药物发现平台，可筛选多达690亿种分子，构成全球最大即用型对接分子库[4] 技术优势与创新 - AdaptiveFlow在数百万个虚拟CPU上运行时展现出近乎完美的线性扩展，克服了传统软件在CPU数量增加时沟通效率丧失的问题[6] - 核心是一个18维网格，每个维度代表特定分子属性（如分子量、电荷、卤原子数），优先筛选化学多样性高的分子并指导理性选择[6] - 基于预筛选结果训练的机器学习分类模型可进一步识别最具潜力分子，通过超过1500种支持的Docking protocols进行虚拟筛选并排序[6] - 初步筛选结果质量通常远优于传统方法，可在药物发现优化阶段节省大量时间和精力[8] 应用验证与成果 - 针对PARP1靶点，AdaptiveFlow识别出具有与已获批上市药物相媲美结合强度的抑制剂[8] - 针对更具挑战性的FSP1靶点（结合位点存在额外辅因子），平台同样有效鉴定出抑制剂[8] - 成功鉴定FSP1抑制剂凸显了AdaptiveFlow作为现代药物发现强大工具的潜力，可普及超大规模分子库获取途径[8] 开源与可及性 - 整个AdaptiveFlow平台均为开源，提供分步指导和教程，任何人都可免费使用[9] - 平台可在https://adaptive-flow.ai/ 和 https://github.com/QuantumAI4Bio 下载[10] - 研究论文发表于Nature Biotechnology期刊[11]

核心观点 - 加州大学旧金山分校团队利用AI从头设计了一种名为Rhobin的荧光标签蛋白，其性能全面超越现有工具，标志着蛋白质设计从“概念验证”进入“改变游戏规则”阶段 [2][25] 研究背景与现有技术局限 - 传统荧光标签（如GFP、HaloTag）均改造自天然蛋白，存在亮度低、光稳定性差、高温不稳定等固有局限 [5] - 现有工具无法在75°C下对极端嗜热微生物进行成像 [3] - 从头设计可绕过天然蛋白的进化印记，在初始阶段定制所需特性 [6] Rhobin的设计策略与特性 - 研究团队列出理想荧光标签的6项特性：超高亮度、广谱兼容、可逆结合、体积小巧、超级稳定、正交性 [8] - Rhobin蛋白仅17千道尔顿，不到HaloTag标签的一半 [12] - 设计策略包括：在蛋白质中设置带正电荷的精氨酸吸引罗丹明分子羧基、设计宽敞结合口袋容纳不同罗丹明衍生物、用虚拟“膨胀版”罗丹明确保空间充足 [11] - 团队仅设计9种候选蛋白，其中8种成功结合目标染料 [14] - 最优选手Rhobin9与多种罗丹明染料的结合常数达纳摩尔级别，实际晶体结构与设计模型差异不到0.7埃 [14] 性能优势与实验数据 - **超高亮度**：Rhobin9与JF660染料组合的信号强度是传统HaloTag系统的数倍 [17] - **光稳定性**：可逆结合特性实现“自我修复”，在STED显微镜实验中可连续采集150个时间点而信号几乎无衰减，HaloTag系统信号迅速下降 [19][20] - **单分子追踪**：在10000帧长时间采集中保持稳定检测密度，传统HaloTag在40秒后几乎检测不到信号 [21] - **高温稳定性**：首次在75°C下对嗜酸热硫化叶菌进行活细胞成像，记录到S层蛋白SlaB和核仁蛋白Cren7在细胞分裂中的动态变化 [22] 实用优势与通用性 - 成本低廉：所用染料中部分价格非常便宜 [29] - 多色成像：与HaloTag、SNAP-tag等标签系统互不干扰，可同时标记多个结构 [29] - 灵活选择：不同Rhobin变体对不同染料有偏好，可组合使用 [29] - 设计策略可推广至其他分子类型，为下一代生物传感器和成像工具铺路 [26]

核心观点 - 抗真菌疗法能够改善炎症性肠病（IBD）患者的微生物组失调 [5] - 基于真菌组的患者分层具有可行性，靶向抗真菌治疗可重塑IBD患者的肠道微生物群 [7] 疾病背景 - 炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一类病因尚不完全明确的慢性、非特异性肠道炎症性疾病 [3] - IBD以肠道慢性炎症、黏膜反复损伤和出血为特征，具有不可治愈、终身复发性及可致残性等特点 [3] - 肠道真菌失调与炎症性肠病（IBD）有关，但针对IBD患者的肠道真菌群的干预策略仍鲜有研究 [4] 研究设计与方法 - 研究团队基于观察发现：患有轻度口腔念珠菌病（由念珠菌过度生长所引起）的IBD患者，其口腔和肠道中存在相同的白色念珠菌菌株 [7] - 研究设计了一项前瞻性观察性研究，比较口服抗真菌治疗（漱后吐出的制霉菌素；口服制霉菌素靶向真菌疗法（ORNT）；n=18）与口胃道联合抗真菌治疗（氟康唑；胃肠及口腔氟康唑靶向真菌疗法（GIFT）；n=35） [7] - 研究对象为53名患有轻至中度溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）的患者 [7] 研究结果 - 氟康唑能有效降低肠道念珠菌负荷并重塑肠道真菌群落结构，而制霉菌素则无此效果 [7] - 氟康唑治疗还伴随细菌多样性增加、短链脂肪酸产生菌群扩张、抗炎微生物代谢物恢复以及跨界微生物网络的持久性改变 [7] - 这些微生物组和代谢组的变化与疾病活动指数的改善以及在8周随访期间疾病进展风险的降低相一致 [7] 研究结论与意义 - 这些发现表明基于真菌组的患者分层具有可行性 [7] - 证明了靶向抗真菌治疗可重塑炎症性肠病（IBD）患者的肠道微生物群 [7] - 为在伴有真菌相关疾病表现的IBD患者中实施抗真菌联合治疗提供了理论框架 [7] 研究发表信息 - 2026年9月1日，康奈尔大学威尔康奈尔医学院的研究人员在Nature Medicine期刊发表了该研究论文 [4] - 论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04616-y [8]

核心观点 - 至知创新研究院UBio团队发布的UBio-MolFM v1.5，是一款以量子化学精度、在真实生理环境下对生物大分子进行分子动力学模拟的机器学习原子间势函数，能在接近经典力场速度下给出接近量子化学精度的预测，且无需针对新体系重新调参[5][7] - 该模型在精度与规模上取得突破，解决了分子动力学模拟长期面临的“精度与规模不可兼得”的基本矛盾，使第一性原理生物分子动力学模拟不再是“奢侈品”[7][9] 背景：精度与规模的取舍 - 量子化学方法（如DFT）能准确描述电子结构和化学键，但计算成本高昂，通常限制在数百个原子，难以纳入显式溶剂与膜环境[9] - 经典力场通过预设固定参数将模拟规模推至几十万乃至上百万原子，但参数是对真实物理势能面的近似，误差在具体体系中难以先验评估，而生物分子中微小能量差恰是构象转换、配体结合、离子选择性的决定区间[9] - 基于深度学习的势函数能在保持量子力学精度的同时将模拟尺度提升数个数量级，UBio-MolFM成为这条探索路径上的新里程碑[9] 实测案例：UBio-MolFM与经典力场的差异 KcsA钾离子通道 - 在完全相同的体系（108964个原子，包含真实脂双层与生理盐水环境）和采样协议下，UBio-MolFM与两种经典力场（12-6-4与12-6）对比[13] - UBio-MolFM的五条独立轨迹中，滤器深处相邻两个钾离子形成无水直接接触，五条轨迹平均距离3.32Å，其中四条轨迹从头到尾维持，第五条在700皮秒前也维持[18] - 两种经典力场共十条独立轨迹中，该直接接触从未出现（0%）[18] - 钾通道对钾离子的高选择性被认为与滤器内离子和羰基氧的直接配位密切相关，经典力场系统性低估这种直接接触，可能使建立在其上的机制性结论需要重新审视[19] 环孢素A的构象自由能 - 环孢素A从水溶液中舒展状态收拢成穿膜紧凑构象的自由能代价，直接决定口服生物利用度[20] - 在同一套二维伞形采样协议下，UBio-MolFM解出的自由能地形落差为5.51 kcal/mol，穿膜构象对应约3.5 kcal/mol能量代价[22] - 经典力场在相同采样窗口内落差只有1.51 kcal/mol，地形近乎平坦，看不出明确能量最小值[22] - 从采样窗口中抽取100个去相关构象做单点DFT计算，与模型预测偏差为0.44 kcal/mol，比三个DFT参考方法彼此之间的分歧（最小1.18）还要小，受力误差（两个基准为7.2 meV/Å）也落在对应精度层级[22] - 两个案例指向共同逻辑：当体系物理行为由具体相互作用细节决定时（直接配位vs水介导，能垒高度vs平均结构），经典力场的局限可能导向定性层面的误判[22] 架构创新：三个约束与三重设计 骨干网络约束 - 旋转等变性：采用E2Former-V2架构（等变Transformer），满足分子旋转后模型预测的力向量按相同角度旋转而能量保持不变[24] - 非共价距离感受野：在骨干上叠加四层混合截断半径堆叠，三层短程等变注意力（半径5Å）覆盖全部原子（含氢），承载局部多体相互作用与氢键几何，相比原架构6Å注意力半径使邻居数量减少40%以上[24] - 硬件效率：第四层截断半径扩展到8Å，构建邻域时排除氢原子，三层短程层输出经残差连接与第四层输出在融合节点汇合，拼接通道后投影回统一维度送入能量头[24] - 最终给出约23Å有效感受野，计算复杂度接近线性[25] 工程优化 - SO(3)→SO(2)基变换：将稠密张量收缩运算换成按局部坐标轴重新索引的稀疏运算，卷积阶段提速约6倍[26] - 以节点而非原子对为中心的Wigner-6j张量分解：将计算开销从原子对转移到原子上[26] - 融合的Triton流式注意力核心：计算时无需在显存中保存完整邻居张量，激活显存占用与节点数成正比而非原子对数，算力吞吐最高提升20倍[26] 训练数据：1.6亿条标签与三个层次 - 训练语料共包含约1.6亿条量子化学标签，来自两个互补来源[28] - 约1.4亿条来自通用小分子化学数据集OMol25，覆盖广泛化学空间但以小分子为主[34] - 约1900万条来自自建数据集UBio-Mol26，采用两种互补采样策略：自下而上枚举溶剂化的构筑单元，以及自上而下从AlphaFold预测的蛋白质结构中截取局部区域连同周围水分子一并采样[34] - 约6.4万条数据来自周期性凝聚相构型，用于校准模型对压力和密度的响应，是模型正确重现水密度等宏观热力学性质的关键[32] - 碳原子化学环境统计显示，UBio-Mol26明显富集亚甲基与酰胺基团（蛋白质骨架、脂类等生物大分子特征基团），OMol25以芳香环为主[35] - 原子对距离分布在5-6Å之外仍保持宽泛，而典型小分子数据集在这一距离后迅速衰减为零，这个尺度恰好是感受野需要延伸到的范围[35] 三阶段课程学习 - 第一阶段：在通用化学数据上训练，力由独立参数化的力头直接给出，是更容易收敛的起点[41] - 第二阶段：换用自动微分，对预测能量求梯度得到力（F=-∇E），退役独立力头，这是最终模型继承的核心训练目标，因为长时间轨迹模拟要求力来自自洽的能量面[41] - 第三阶段：唯一引入生物大分子数据的一轮，从四个数据分支采样训练共享输出头，除OMol25数据外其他分支损失函数只监督力向量本身，完全不监督能量，因为决定长轨迹可靠性的是力的准确性而非能量绝对值，同时完全剔除了不同DFT设定带来的系统性能量偏移[41] - 三个阶段共享同一套骨干网络，总计约1000 GPU-day[36] 性能与精度：误差降低45%，速度提升8倍 受力误差对比 - 在基线模型自身训练分布（OMol-Bio-10k，309-350原子）上，UMA-S-1p2误差最低为4.12 meV/Å，UBio-MolFM为7.69 meV/Å，属于第一梯队[39] - 在held-out生物大分子片段（UBio-Mol26 TZVPD，390-909原子）上，UBio-MolFM受力误差为25.4 meV/Å，比表现最好的基线（UMA-S-1p2的43.1 meV/Å）低约41%[39][40] - 在超出所有基线训练规模场景（UBio-Mol26 TZVP，1215-1555原子）上，UBio-MolFM受力误差为20.5 meV/Å，比表现最好的基线（UMA-S-1p2的36.8 meV/Å）低约44%[39][40] - 具体到每一类化学环境（蛋白质、DNA、RNA、脂类等），降低幅度在21%-64%之间[40] 速度与显存对比 - 在标准模式下，DPA-4、MACE-Omol、UMA-S-1p2速度接近约8-9K原子/s，最大体系在10000-15000原子，UBio-MolFM约37K原子/s，最大支持约65000原子[44] - 在激活重计算模式下，UMA与UBio-MolFM均可支持12万原子，UMA用满141GB显存，UBio-MolFM仍有约三分之一余量，吞吐为25.1对3.0千原子/秒，速度提升8.3倍[44] - UBio-MolFM每增加1000个原子，激活重计算模式下多占用约0.73GB显存，标准模式下约1.97GB；UMA在标准模式下约17.5GB，接近UBio-MolFM的9倍[45] - 按此斜率计算，一张141GB显卡理论上能装下约19.3万原子，实测已在一张卡上跑到18万原子，留有安全余量，8卡节点可到144万原子，相当于一整个卫星烟草花叶病毒[45] - 在基线模型自身训练分布范围内（通常数百原子的小分子体系），UMA-S-1p2仍具精度优势，UBio-MolFM真正适用范围是这一区间之外：从需要显式溶剂与生物大分子环境的体系直至百万原子规模[45] 开源信息 - UBio-MolFM的模型权重、代码与技术报告已全面开源[47] - 模型地址：https://huggingface.co/IQuestLab/IQuest-UBio-MolFM-V1.5[48] - 代码地址：https://github.com/IQuestLab/UBio-MolFM[48] - 技术报告地址：https://huggingface.co/IQuestLab/IQuest-UBio-MolFM-V1.5/blob/main/MolFM-1p5-Technical-Report.pdf[49]