Vera Therapeutics ORIGIN3 III期试验最终疗效数据电话会议纪要要点 一、涉及公司与行业 - 公司为Vera Therapeutics（NasdaqGM:VERA），核心产品为atacicept（商品名TRUTAKNA），用于治疗成人IgA肾病[1][2] - 行业为肾脏病/肾病治疗领域，具体聚焦IgA肾病（IgAN）这一B细胞驱动的自身免疫性肾病[4][5] - 数据在2026年10月22日美国肾脏病学会（ASN）肾脏周开幕式全体会议上公布，ASN为全球最大肾脏病学家协会[2][3] - 数据同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）[3][18] 二、药物机制与治疗逻辑 - Atacicept为融合蛋白，将TACI受体胞外域与IgG的Fc域结合，设计用于阻断BAFF和APRIL两种关键细胞因子的信号传导[4] - BAFF和APRIL驱动B细胞和浆细胞增殖、存活及IgA类别转换重组[4] - 治疗逻辑：抑制致病性IgA合成，减少和阻止循环免疫复合物形成，保护肾小球免受免疫复合物沉积及后续损伤[5] - 致病性IgA驱动免疫复合物形成，沉积于肾小球和系膜区，触发炎症、瘢痕形成，最终导致肾功能丧失[4] - KDIGO治疗成功目标：将肾功能丧失速率恢复至健康个体水平，即肾小球滤过率（GFR）每年下降小于1 mL/min[5] - 现有支持性治疗不足以达到该目标[5] - 过去几年获批的CKD药物在复合肾脏终点上最多实现16%-55%的相对风险降低，对IgA肾病患者终生肾衰竭风险影响有限[6] 三、ORIGIN3试验设计 - 全球随机安慰剂对照试验，atacicept由患者在家中自行皮下注射，每周1 mL，剂量150 mg，对照安慰剂[6] - 入组有进展风险的成人患者，因持续蛋白尿（尽管已优化稳定支持性治疗）而具有高进展风险[7] - 初始设计：第36周蛋白尿变化（去年已公布）及第104周GFR效果[7] - 因IIb期研究显示显著GFR保护作用（肾功能丧失速率恢复至健康个体水平），研究组认为让安慰剂患者仅接受标准治疗2年不合适[7][8] - 与FDA达成一致，将GFR终点从第104周改为第52周[9] - 次要终点按预设固定顺序检验：第52周全部患者eGFR自基线变化、至第104周年化eGFR斜率（使用全部可用数据）、第52周蛋白尿/Gd-IgA1/血尿变化、至第104周持续30% GFR下降时间、首次复合肾脏疾病进展终点时间，同时评估安全性[9] - 这是首个采用该方法的试验，FDA现正以52周终点作为未来审批依据，被视为IgA肾病临床试验范式的转变[10] - 安慰剂组停药率为atacicept组的3倍，主要因患者肾功能丧失，患者或临床医生对此明显担忧，不良事件同样反映肾功能丧失[10] - 若试验继续，非方案事件将增多并危及研究完整性，52周终点在维持试验完整性方面优势更大[11] 四、基线人口统计学特征 - 以年轻人群为主，种族构成良好[11] - 已存在明确肾损伤，GFR约65 mL/min[11] - 残余蛋白尿显著，达2.2 g/天，尽管血压控制良好且几乎普遍使用肾素-血管紧张素系统抑制剂[12] - 60%-65%患者同时使用SGLT2抑制剂[12] - 为迄今随机对照试验中风险最高的IgA肾病人群之一[12] 五、核心疗效数据 eGFR/肾功能保护 - atacicept治疗使高风险IgA肾病人群肾功能丧失速率恢复至健康个体水平，而支持性治疗组肾功能显著丧失[12] - 第52周安慰剂校正差异为5.6 mL/min[12] - 第104周安慰剂校正差异为11.1 mL/min[13] - 年化eGFR差异为5 mL/min/年[13] - atacicept组患者每年肾功能丧失小于1 mL/min，达到KDIGO目标及健康个体预期水平[13] - 安慰剂组患者每年丧失约10%肾功能[13] - 安慰剂组患者2年内丧失12 mL GFR，而基线仅60-65 mL，平均年龄40岁[13][14] - 目前正将安慰剂组患者转为活性治疗以保护其肾功能[13] - 预设敏感性分析显示，第52周eGFR变化和第104年年化eGFR斜率在各预设亚组中均一致获益[14] 复合肾脏终点 - 至第104周复合终点风险降低76%[14] - 多数试验终点事件发生在第二年（与GFR下降相关），本研究在第52周即观察到76%风险降低，尽管随访至研究结束时进展患者很少[15] - atacicept治疗组无患者发展为透析依赖性肾衰竭、需要肾移植或死亡[16] 蛋白尿、Gd-IgA1与血尿 - 第52周蛋白尿安慰剂校正降低51%，第104周降低60%[17] - 致病性IgA（Gd-IgA1）第52周降低67%，第104周降低65%[17] - 第104周97%的atacicept治疗患者血尿消退[17] 六、安全性数据 - 多数不良事件为轻至中度，无需中断或停止治疗即可缓解[17] - 注射部位反应为轻至中度[17] - 严重不良事件发生率atacicept组低于安慰剂组[18] - 无临床相关低丙种球蛋白血症病例，无机会性感染，atacicept组无死亡[18] - 抗药抗体对PK/PD、安全性或疗效无临床意义影响[18] - 抗药抗体在近半数治疗患者中出现，但监测显示未影响安全性、疗效、PK或PD[84][86] - 抗药抗体存在不应等同于具有临床相关性，关键在是否影响药物阻断BAFF和APRIL的能力或带来安全性担忧[86] - atacicept已存在多年，在多个适应症中有详细安全性分析，显示良好安全性特征[85] - 公司将通过IIb期和ORIGIN3研究继续收集长期暴露的疗效和安全性数据[85] 七、监管与商业化进展 - TRUTAKNA于2026年7月7日基于加速审批获批，已在美国进入商业化模式[20] - 商业化上市进展良好，将于11月第三季度财报电话会议上提供更新[21] - 公司已开始准备补充BLA（sBLA），将于本季度提交，预计FDA审评后于2027年中期获得完全批准和更新标签[21] - 向美国FDA提交支持潜在完全批准的申请将于2027年进行，其他区域监管提交将随后跟进[19] - 研究参与者正转为开放标签atacicept继续试验[19] - 本周ASN还发布了atacicept在青少年IgA肾病患者中的数据，以及TRUTAKNA在膜性肾病（另一种自身抗体驱动的邻近肾脏疾病）中的首批数据（周六下午公布）[21] 八、竞争格局与试验间比较 - 今晨全体会议同时公布了atacicept和sibeprenlimab的复合终点数据[28] - 比较试验需考虑人群差异、时间点差异和复合终点定义差异[28] - ORIGIN3为迄今III期临床试验中风险最高的人群，安慰剂组每年丧失近6 mL/min，其他III期试验人群风险可能更低[30][31] - 复合肾脏终点很大程度取决于随访时间长短，随访越长事件越多[31] - 公司策略性决定在第52周查看数据以保护安慰剂患者，接受全队列随访较短、事件较少的后果[32][33] - 尽管随访相对较短，仍观察到复合肾脏终点事件风险的显著降低[33] - ORIGIN3复合肾脏终点定义：eGFR持续大于30天下降≥30%、eGFR持续大于30天低于15、持续大于30天慢性透析、肾移植或死亡[43] - 两项针对BAFF和APRIL双重抑制的国际试验（不同人群、不同研究团队）在疗效和安全性上几乎精确到小数点一致，表明并非偶然事件[37][39] - 单靶点与双靶点药物是否存在生物学差异：目前仅有蛋白尿、血尿、GFR等生物标志物，可能无法全面反映药物对生物学的影响[37] - BAFF抑制在狼疮肾炎中的数据表明，BAFF阻断的作用随治疗时间延长而更加重要，提供持续免疫控制[38] - 需要更长期数据和更多生物化学标志物来深入理解这些药物[38][39] 九、蛋白尿与GFR保护的解离 - 使用atacicept可重新定义蛋白尿意义：患者可有残余蛋白尿但维持GFR或将GFR丧失恢复至生理速率，这在其他类别药物中不成立[55] - atacicept实现的蛋白尿降低转化为每年5 mL/min的肾功能保护[55] - 同等蛋白尿降低若由血流动力学药物实现，仅带来每年不到1 mL/min的肾功能保护[55] - 需结合实现蛋白尿变化的药物来解读蛋白尿和残余蛋白尿的意义[56] - 公司正在幕后研究atacicept中蛋白尿与GFR保护解离的含义[56][57] - 蛋白尿持续改善的机制：atacicept减少致病性Gd-IgA1和免疫复合物，减少肾小球沉积，炎症和组织损伤消退，受损肾小球重塑，这些过程需要时间（可能12个月、24个月甚至更长）[60][61] - 反映的是真正疾病修饰治疗下肾小球损伤消退的自然史[60] 十、治疗范式与临床实践转变 - 推广"不等待观察"理念：KDIGO指南明确要求同时针对疾病修饰和CKD方面治疗[47] - 对有进展风险（蛋白尿大于0.5 g/天）的患者，需同时使用TRUTAKNA类疾病修饰药物和CKD治疗，无需等待和疗效监测期[47] - 肾病学家治疗观念正在转变，正在创建新的医学类别[48] - 一年前仅有替代终点进入标签（蛋白尿降低和广泛适应症声明），使医生可为所有活检确诊且有进展风险的患者处方TRUTAKNA[48][49] - 销售团队目前受限于当前标签，明年完全批准标签后将解锁全面推广[50] - 预计在可积极推广全面数据集时出现明显拐点[51] - 全体会议和NEJM发表将使结果信息快速传播至社区[51] - 类固醇使用正在骤降，因有了安全有效的替代方案；类固醇疗效短暂，终生预防肾衰竭需大量暴露，毒性极大[73] - 类固醇应成为IgA肾病治疗历史，不应再用于治疗IgA肾病[74] - 从类固醇治疗向精准免疫调节的转变已在其他自身免疫疾病领域发生[75] 十一、疾病认知与诊断不足 - 公司保守估计美国活检确诊患病约16万例，但实际可能接近该数字的2倍[66] - 患者诊断晚、误诊多，两项全球试验基线特征显示患者平均40岁，入组时已丧失近50%肾功能[66] - II期和III期试验中自诊断活检至入组时间均为2.5年[66] - 英国生物银行50万基因分型人群研究：在有血尿试纸阳性史的患者中（近3万人），基于遗传风险评分约四分之一可能患有未诊断的IgA肾病[67] - 学术界和多个申办方正在推动教育社区医生、全科医生、泌尿科医生、产科医生和急诊医生，使其在见到血尿、蛋白尿或肌酐轻度异常时考虑肾小球疾病[67] - 美国肾脏活检单位和报告机构反馈IgA肾病诊断增多，因信息传递见效[68] - 预计未来几年美国将出现更多肾脏活检和IgA肾病诊断[69] 十二、未来临床试验设计方向 - 公司与FDA及其他监管机构今年早些时候在华盛顿会面，将发布关于未来首选临床试验设计的文章[82] - Vera开创了52周终点方法，证明若有真正变革性药物，52周GFR终点完全可行[82] - 未来方向：52周试验观察GFR加/减蛋白尿作为疗效标志物，但需药物具有与atacicept相似的疗效[82] - 理想试验设想：新诊断IgA肾病患者不使用RAS抑制剂/SGLT2抑制剂，直接使用atacicept，一年后如有肾功能下降证据再加CKD治疗；但目前对肾病学家而言过于超前[64] - 肾病学家30多年来以RAS抑制剂为肾病治疗基石，改变这一习惯任务艰巨[64] 十三、剂量频率研究 - 公司正在开展atacicept剂量范围频率研究，评估三种不同的每月剂量[93] - 本季度开始查看数据，适当时机向市场披露[93] - telitacicept每两周给药数据不能直接推断atacicept：两者为不同分子，药物物质和制剂/药品制造方式不同，给药方式不同（telitacicept为240 mg初始每周、后每两周，以两支2 mL、80 mg/mL注射剂给药）[92] 十四、其他重要但可能被忽略的内容 - ORIGIN3试验随机化阶段最终时间点为2年（104周），与FDA一致提前揭盲，最终疗效分析包含斜率数据中所有患者所有时间点的GFR[79][80] - 斜率数据（安慰剂校正年化斜率5.0）被认为是GFR效果最稳健的反映[80] - 所有ORIGIN3患者现均接受开放标签atacicept，随访至156周，另有试验对II期和III期患者进行开放标签长期随访[81] - 亚组分析（年龄40岁上下、性别、招募地区美洲/欧洲/澳大利亚vs亚洲、白人vs非白人、蛋白尿1.5 g/g上下、GFR 45和60上下、是否使用SGLT2）显示治疗效果一致[42] - 森林图解读需谨慎：研究并非设计用于观察差异效应，置信区间重叠，不能断定药物在某亚组更有效或更差[91] - 基线UPCR 1.5 g/g上下亚组间eGFR获益差异最大，但可能仅为基线疾病严重程度或进展变异性所致，不应过度解读点估计[90][91] - 复合终点事件发生时间数据尚未展示，为未来工作[60] - 蛋白尿应答者分析（低于1 g、1.3 g等阈值的患者比例）目前不可用，公司认为GFR和肾脏复合终点影响是更重要的分析[53][54] - 试验中约60%患者使用SGLT2抑制剂，联合ACE/ARB加TRUTAKNA vs 安慰剂[54] - 患者从诊断到入组已处CKD 3期，已丧失大量肾功能，未来若更早识别和转诊可提供更多治疗机会[66] - 肾病学家在全体会议看到数据后，将主动为既往认为无治疗手段的患者做出诊断或干预努力[72]