Adagene (NasdaqGM:ADAG) FY会议纪要关键要点总结 一、涉及公司与行业 - 纪要涉及公司为 Adagene（NasdaqGM:ADAG），一家专注于蛋白质工程的公司，拥有专有的全资掩蔽（masking）技术平台[1][3] - 公司先导候选药物为 muzastotug（ADG126，简称126），是一种掩蔽型CTLA-4抗体[3] - 涉及行业为肿瘤免疫治疗（IO），具体聚焦结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）等适应症[6][29] - 纪要提及的合作方包括 Incyte、Sanofi、Third Arc Bio、Roche 等[19][33][29] - 提及的竞品/对照药物包括 ipilimumab、tremelimumab、botensilimab、KEYTRUDA（pembrolizumab）、LONSURF+Bev、fruquintinib、regorafenib、atezolizumab+bevacizumab、nivolumab+ipilimumab 等[4][8][13][15][30] 二、核心观点与论据 （一）ADG126的作用机制与差异化设计 - ADG126结合与ipilimumab、tremelimumab、botensilimab不同的表位，该差异化表位结合带来比ipilimumab强10倍的ADCC效应，且该数据已被第三方重复验证[4] - ADG126采用公司专有的SAFEbody掩蔽技术，具有蛋白酶敏感性，公司认为其掩蔽效率为同类最佳（best-in-class）[4][5] - 掩蔽效率的关键在于：掩蔽存在时CTLA-4抑制剂不应结合靶点，掩蔽被切割后才应结合靶点[4] - 激活需要双重条件：肿瘤微环境中高浓度的特定蛋白酶 + 靶点（CTLA-4）的高表达，公司认为这双重条件强烈促进了治疗指数的扩展[5] （二）ADG126联合pembrolizumab在晚期结直肠癌（无肝转移）的I期数据 - 安全性：因不良事件导致的停药率低于10%，接近KEYTRUDA单药预期水平，尽管给药剂量高达20 mg/kg；而第一代CTLA-4抗体通常给药剂量为1-3 mg/kg（如ipilimumab）[6][7] - 有效性（相关剂量：10 mg/kg Q3W至20 mg/kg Q6W及20 mg/kg负荷剂量后10 mg/kg Q3W方案）：确认缓解率（ORR）在15%至36%之间[8] - 对照数据：KEYTRUDA单药在同一 setting 的缓解率接近0%；durvalumab+tremelimumab在同一 setting 的缓解率为2%-3%[8] - 中位PFS为4至5个月；在合并的10 mg/kg队列中，中位总生存期接近20个月，随后出现平台期（IO药物典型特征）[9] - 公司认为该数据集不仅优于KEYTRUDA单药及第一代CTLA-4+PD-1组合，也优于同一 setting 的标准治疗[9] （三）II期临床试验（Project Optimus） - II期为满足FDA Project Optimus要求而开展，共60例患者，1:1随机分配至两个剂量组[10] - 队列1：10 mg/kg 每3周联合KEYTRUDA；队列2：20 mg/kg 每6周联合KEYTRUDA；均为KEYTRUDA标签上的给药方案[10] - 主要终点为缓解率，次要终点包括安全性、缓解持续时间等[10] - 数据预计在2027年上半年读出[10][11] - 公司认为早期读数应足以支持推进III期决策[12] - 下一步将与FDA召开II期会议讨论III期设计，III期预计在2027年下半年启动[12] （四）III期试验设计考量 - III期将为随机对照试验，主要终点为总生存期（OS）[13] - 潜在上行情形：FDA有允许ORR作为共同主要终点和/或用于 interim analysis 及潜在加速批准的先例，但公司强调这应视为上行情形[14] - 对照臂待定，将取决于治疗线数：三线为LONSURF+Bev；四线及以上为fruquintinib或regorafenib；若为三线与四线混合人群，则可能为医生选择治疗[15] - 公司基于此前与FDA的互动（去年成功的I期结束会议）对按无肝转移人群划定标签有信心[16] - 提及Agenus的BATTMAN III期（botensilimab+balstilimab vs 医生选择治疗）作为先例参考，但指出该研究人群并非仅限无肝转移患者[16] （五）ADG126在CRC竞争格局中的定位 - 公司认为CTLA-4/PD-1可为患者提供良好选择；IO药物通常缓解率不高，但依靠OS获益和OS曲线尾部取胜[17] - ADG126+pembro不仅能提高缓解率，还能带来持久缓解，最终可能转化为差异化的生存获益和生存曲线[17] （六）与Incyte的合作（PD-1/TGF-beta双特异性联合ADG126） - 合作于今年早些时候签署，由Incyte赞助试验，评估其PD-1/TGF-beta双特异性联合ADG126[19] - 机制依据：PD-1/TGF-beta驱动CTLA-4和Treg进展，而ADG126是CTLA-4结合剂和Treg清除剂[19] - Incyte双特异性已显示差异化缓解率：无肝转移患者23%，有肝转移患者12%[19] - 双方希望通过加入ADG126改善结局和缓解率；公司认为非掩蔽CTLA-4难以与该双特异性实现合适治疗指数[20] - Incyte已近期开始入组患者，公司认为入组效率应较高[20] - 数据读出时间由Incyte控制[21] （七）新辅助结直肠癌（Neoadjuvant CRC）机会 - 新辅助CRC无FDA批准疗法；美国存在化疗的超适应症使用[22] - Agenus的ROBBIN试验设计：botensilimab+balstilimab术前给药，术后观察等待或化疗；对照臂为安慰剂手术+化疗或观察等待[22] - bot/bal数据显示CTLA-4+PD-1可诱导高缓解率和主要病理缓解率，可能对EFS有意义[22] - BMS新辅助数据（NICHE试验）显示，即使部分缓解（PR，非主要病理缓解或完全缓解）似乎也能带来EFS获益[26] - 公司认为无化疗方案因差异化安全性及深度缓解能力对患者非常有吸引力[23] - 公司在新加坡的研究者发起试验（IST）预计2027年出数据；已修改方案，测试接近I-B期负荷剂量的方案（20 mg/kg后10 mg/kg Q3W）[24] - 对比：ROBBIN试验中Agenus bot/bal的CTLA-4组分仅给1 mg/kg且仅给一个周期；Adagene将给超过一个周期且剂量很高[24] - 安全性很重要，因为手术是唯一潜在治愈手段，不能因治疗延误手术；但肿瘤学最终核心仍是疗效[26] - 若IST数据支持，可能启动II期研究[28] （八）肝细胞癌（HCC）数据 - 公司非常看好一线HCC，视为重点考虑适应症[29] - AACR（今年）Roche在随机 setting 生成的数据：ADG126以6 mg/kg Q6W联合标准治疗atezolizumab+bevacizumab（PD-L1+VEGF）[29] - 小型随机I-B/II期显示：对照组缓解率接近20%，ADG126组（仅6例患者）缓解率达50%[29] - PFS接近翻倍，对比对照组有更好生存获益趋势，安全性良好[30] - 基准数据：Nivo+Ipi缓解率约36%（无Bev）；Durva+Treme（单剂CTLA-4）缓解率约20%；Atezo+Bev约20%多[30] - 公司认为在PD-1+VEGF基础上加入CTLA-4非常合理[30] - 推进标准：若样本量足够大，缓解率达40%-50%或以上可能很好，但还需看PFS、OS趋势[32] （九）SAFEbody平台业务拓展（BD） - 去年扩大与Sanofi的合作，Sanofi进行了股权投资，目前为第二大股东；合作始于2022年的早期发现合作，此后扩展[33] - 与Third Arc Bio签署协议，表明SAFEbody平台不仅可应用于单克隆抗体，还可应用于T细胞衔接器（T-cell engagers）；2025年宣布首笔交易，近期宣布扩大合作[33] - 公司希望继续保持BD活跃，但无法提供讨论的时间或性质[34] （十）催化剂与现金跑道 - 现金跑道至2028年下半年；今年早些时候在发布更新临床数据及Incyte试验合作后融资7000万美元[35] - 2027年上半年：Project Optimus II期数据（支持FDA互动及晚期MSS CRC无肝转移III期）[35] - 2027年：新加坡IST新辅助CRC II期数据[35] - ADG138：双掩蔽T细胞衔接器，靶向CD3和HER2，已获中国FDA临床许可；将先在中国入组患者，之后可能扩展至全球；有望明年获得早期临床数据[35][36] 三、其他重要但可能被忽略的内容 - ADG126在I期中的相关剂量包括三个方案：10 mg/kg Q3W、20 mg/kg Q6W、以及20 mg/kg负荷剂量后10 mg/kg Q3W[8] - II期试验的两个剂量组均采用KEYTRUDA标签上的给药方案，此点被特别强调[10] - III期若采用ORR作为共同主要终点或用于加速批准，属于上行情形而非基准预期[14] - 新辅助 setting 中，公司强调需综合看待缓解、缓解深度及最终EFS（ pivotal trial 的主要终点）[27] - 一线HCC数据来自Roche的伞式/篮式研究中的小型随机I-B/II期，ADG126组仅6例患者，样本量小需注意[29][30] - ADG138为双掩蔽T细胞衔接器，靶向CD3和HER2，是公司较早阶段资产[35]