Adagene (NasdaqGM:ADAG) FY会议纪要关键要点总结 一、涉及公司与行业 - 纪要涉及公司为 **Adagene（NasdaqGM:ADAG）**，一家专注于蛋白质工程的公司，拥有专有的全资掩蔽（masking）技术平台[1][3] - 公司先导候选药物为 **muzastotug（ADG126，简称126）**，是一种掩蔽型CTLA-4抗体[3] - 涉及行业为**肿瘤免疫治疗（IO）**，具体聚焦结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）等适应症[6][29] - 纪要提及的合作方包括 **Incyte、Sanofi、Third Arc Bio、Roche** 等[19][33][29] - 提及的竞品/对照药物包括 ipilimumab、tremelimumab、botensilimab、KEYTRUDA（pembrolizumab）、LONSURF+Bev、fruquintinib、regorafenib、atezolizumab+bevacizumab、nivolumab+ipilimumab 等[4][8][13][15][30] 二、核心观点与论据 （一）ADG126的作用机制与差异化设计 - ADG126结合与ipilimumab、tremelimumab、botensilimab**不同的表位**，该差异化表位结合带来比ipilimumab**强10倍**的ADCC效应，且该数据已被第三方重复验证[4] - ADG126采用公司专有的**SAFEbody掩蔽技术**，具有蛋白酶敏感性，公司认为其掩蔽效率为**同类最佳（best-in-class）**[4][5] - 掩蔽效率的关键在于：掩蔽存在时CTLA-4抑制剂不应结合靶点，掩蔽被切割后才应结合靶点[4] - 激活需要**双重条件**：肿瘤微环境中高浓度的特定蛋白酶 + 靶点（CTLA-4）的高表达，公司认为这双重条件强烈促进了治疗指数的扩展[5] （二）ADG126联合pembrolizumab在晚期结直肠癌（无肝转移）的I期数据 - **安全性**：因不良事件导致的停药率**低于10%**，接近KEYTRUDA单药预期水平，尽管给药剂量高达**20 mg/kg**；而第一代CTLA-4抗体通常给药剂量为**1-3 mg/kg**（如ipilimumab）[6][7] - **有效性（相关剂量：10 mg/kg Q3W至20 mg/kg Q6W及20 mg/kg负荷剂量后10 mg/kg Q3W方案）**：确认缓解率（ORR）在**15%至36%**之间[8] - 对照数据：KEYTRUDA单药在同一 setting 的缓解率接近**0%**；durvalumab+tremelimumab在同一 setting 的缓解率为**2%-3%**[8] - **中位PFS为4至5个月**；在合并的10 mg/kg队列中，**中位总生存期接近20个月**，随后出现平台期（IO药物典型特征）[9] - 公司认为该数据集不仅优于KEYTRUDA单药及第一代CTLA-4+PD-1组合，也优于同一 setting 的标准治疗[9] （三）II期临床试验（Project Optimus） - II期为满足FDA Project Optimus要求而开展，共**60例患者**，1:1随机分配至两个剂量组[10] - 队列1：**10 mg/kg 每3周**联合KEYTRUDA；队列2：**20 mg/kg 每6周**联合KEYTRUDA；均为KEYTRUDA标签上的给药方案[10] - 主要终点为**缓解率**，次要终点包括安全性、缓解持续时间等[10] - 数据预计在**2027年上半年**读出[10][11] - 公司认为早期读数应足以支持推进III期决策[12] - 下一步将与FDA召开II期会议讨论III期设计，III期预计在**2027年下半年**启动[12] （四）III期试验设计考量 - III期将为**随机对照试验**，主要终点为**总生存期（OS）**[13] - 潜在上行情形：FDA有允许**ORR作为共同主要终点**和/或用于 interim analysis 及潜在加速批准的先例，但公司强调这应视为上行情形[14] - 对照臂待定，将取决于治疗线数：**三线**为LONSURF+Bev；**四线及以上**为fruquintinib或regorafenib；若为三线与四线混合人群，则可能为医生选择治疗[15] - 公司基于此前与FDA的互动（去年成功的I期结束会议）对按无肝转移人群划定标签有信心[16] - 提及Agenus的BATTMAN III期（botensilimab+balstilimab vs 医生选择治疗）作为先例参考，但指出该研究人群并非仅限无肝转移患者[16] （五）ADG126在CRC竞争格局中的定位 - 公司认为CTLA-4/PD-1可为患者提供良好选择；IO药物通常缓解率不高，但依靠OS获益和OS曲线尾部取胜[17] - ADG126+pembro不仅能提高缓解率，还能带来持久缓解，最终可能转化为差异化的生存获益和生存曲线[17] （六）与Incyte的合作（PD-1/TGF-beta双特异性联合ADG126） - 合作于**今年早些时候**签署，由Incyte赞助试验，评估其PD-1/TGF-beta双特异性联合ADG126[19] - 机制依据：PD-1/TGF-beta驱动CTLA-4和Treg进展，而ADG126是CTLA-4结合剂和Treg清除剂[19] - Incyte双特异性已显示差异化缓解率：**无肝转移患者23%**，**有肝转移患者12%**[19] - 双方希望通过加入ADG126改善结局和缓解率；公司认为非掩蔽CTLA-4难以与该双特异性实现合适治疗指数[20] - Incyte已近期开始入组患者，公司认为入组效率应较高[20] - 数据读出时间由Incyte控制[21] （七）新辅助结直肠癌（Neoadjuvant CRC）机会 - 新辅助CRC**无FDA批准疗法**；美国存在化疗的超适应症使用[22] - Agenus的ROBBIN试验设计：botensilimab+balstilimab术前给药，术后观察等待或化疗；对照臂为安慰剂手术+化疗或观察等待[22] - bot/bal数据显示CTLA-4+PD-1可诱导高缓解率和主要病理缓解率，可能对EFS有意义[22] - BMS新辅助数据（NICHE试验）显示，即使部分缓解（PR，非主要病理缓解或完全缓解）似乎也能带来EFS获益[26] - 公司认为无化疗方案因差异化安全性及深度缓解能力对患者非常有吸引力[23] - 公司在新加坡的**研究者发起试验（IST）**预计**2027年**出数据；已修改方案，测试接近I-B期负荷剂量的方案（**20 mg/kg后10 mg/kg Q3W**）[24] - 对比：ROBBIN试验中Agenus bot/bal的CTLA-4组分仅给**1 mg/kg**且仅给**一个周期**；Adagene将给**超过一个周期**且剂量很高[24] - 安全性很重要，因为手术是唯一潜在治愈手段，不能因治疗延误手术；但肿瘤学最终核心仍是疗效[26] - 若IST数据支持，可能启动II期研究[28] （八）肝细胞癌（HCC）数据 - 公司非常看好**一线HCC**，视为重点考虑适应症[29] - AACR（今年）Roche在随机 setting 生成的数据：ADG126以**6 mg/kg Q6W**联合标准治疗atezolizumab+bevacizumab（PD-L1+VEGF）[29] - 小型随机I-B/II期显示：对照组缓解率接近**20%**，ADG126组（仅**6例**患者）缓解率达**50%**[29] - PFS**接近翻倍**，对比对照组有更好生存获益趋势，安全性良好[30] - 基准数据：Nivo+Ipi缓解率约**36%**（无Bev）；Durva+Treme（单剂CTLA-4）缓解率约**20%**；Atezo+Bev约**20%多**[30] - 公司认为在PD-1+VEGF基础上加入CTLA-4非常合理[30] - 推进标准：若样本量足够大，缓解率达**40%-50%或以上**可能很好，但还需看PFS、OS趋势[32] （九）SAFEbody平台业务拓展（BD） - 去年扩大与**Sanofi**的合作，Sanofi进行了股权投资，目前为**第二大股东**；合作始于**2022年**的早期发现合作，此后扩展[33] - 与**Third Arc Bio**签署协议，表明SAFEbody平台不仅可应用于单克隆抗体，还可应用于**T细胞衔接器（T-cell engagers）**；**2025年**宣布首笔交易，近期宣布扩大合作[33] - 公司希望继续保持BD活跃，但无法提供讨论的时间或性质[34] （十）催化剂与现金跑道 - **现金跑道至2028年下半年**；今年早些时候在发布更新临床数据及Incyte试验合作后融资**7000万美元**[35] - **2027年上半年**：Project Optimus II期数据（支持FDA互动及晚期MSS CRC无肝转移III期）[35] - **2027年**：新加坡IST新辅助CRC II期数据[35] - **ADG138**：双掩蔽T细胞衔接器，靶向**CD3和HER2**，已获**中国FDA**临床许可；将先在中国入组患者，之后可能扩展至全球；有望明年获得早期临床数据[35][36] 三、其他重要但可能被忽略的内容 - ADG126在I期中的相关剂量包括三个方案：**10 mg/kg Q3W**、**20 mg/kg Q6W**、以及**20 mg/kg负荷剂量后10 mg/kg Q3W**[8] - II期试验的两个剂量组均采用KEYTRUDA标签上的给药方案，此点被特别强调[10] - III期若采用ORR作为共同主要终点或用于加速批准，属于**上行情形**而非基准预期[14] - 新辅助 setting 中，公司强调需综合看待缓解、缓解深度及最终EFS（ pivotal trial 的主要终点）[27] - 一线HCC数据来自Roche的伞式/篮式研究中的小型随机I-B/II期，ADG126组仅**6例**患者，样本量小需注意[29][30] - ADG138为**双掩蔽**T细胞衔接器，靶向CD3和HER2，是公司较早阶段资产[35]

文章核心观点 - Adagene公司宣布其随机2期剂量优化试验已完成60例患者入组，该试验评估掩蔽型抗CTLA-4 SAFEbody药物muzastotug（ADG126）联合默沙东抗PD-1疗法KEYTRUDA（帕博利珠单抗）治疗无肝转移的晚期微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）患者 [1] - 试验初步结果预计于2027年上半年公布，将为3期注册试验的剂量方案选择提供依据 [1] - Adagene继续拥有muzastotug的全球商业权利 [1] - 公司董事长兼研发总裁Peter Luo博士表示，完成随机试验入组是确定muzastotug 3期注册试验剂量方案的重要一步，并感谢赛诺菲与本试验相关的额外股权投资，该投资支持muzastotug在实体瘤（包括MSS CRC）中的持续开发 [2] 2期试验设计 - 该随机2期试验（NCT05405595）在2025年与美国食品药品监督管理局（FDA）会议后纳入现有1b/2期研究方案 [3] - 2期试验主要终点为总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） [3] - 研究入组60例患者，按1:1随机分配至两个治疗臂，评估muzastotug联合帕博利珠单抗的不同剂量方案 [4] - 两个治疗臂均采用诱导给药以在肿瘤中快速建立活化的muzastotug暴露，随后采用维持给药以持续暴露并可能改善ORR和OS [4] - A臂方案：muzastotug 10 mg/kg每三周一次（Q3W）给药四剂，随后10 mg/kg每六周一次（Q6W）维持给药 [6] - B臂方案：muzastotug 20 mg/kg每六周一次（Q6W）给药两剂，随后15 mg/kg每六周一次（Q6W）维持给药 [6] 3期试验设计 - 2025年7月已宣布，在与FDA会议后确认了3期试验设计的以下要素 [4] - 患者人群：试验将入组无肝转移的晚期MSS CRC患者，包括伴有腹膜转移/受累的患者 [6] - 3期试验设计：FDA同意Adagene提出的标准治疗（SOC）对照臂，并确认不需要muzastotug单药治疗臂 [6] - 3期终点：主要终点为OS，次要终点包括PFS、DOR和ORR [6] 产品与平台 - Adagene是一家平台驱动的临床阶段生物技术公司，致力于变革新型抗体癌症免疫疗法的发现与开发，结合计算生物学和人工智能设计新型抗体以解决全球未满足的患者需求 [5] - 公司专有的动态精准文库（DPL）平台由NEObody™、SAFEbody和POWERbody™技术组成，管线具有高度差异化 [6] - SAFEbody技术通过精准掩蔽技术屏蔽生物疗法的结合结构域，旨在解决许多抗体疗法相关的安全性和耐受性挑战，通过在肿瘤微环境中激活实现肿瘤特异性靶向，同时最小化健康组织中的靶向非肿瘤毒性 [7] - 公司领先临床项目muzastotug（ADG126）是一种掩蔽型抗CTLA-4 SAFEbody，获得FDA快速通道认定，靶向肿瘤微环境中调节性T细胞（Tregs）上CTLA-4的独特表位 [8] - Muzastotug目前正在进行联合抗PD-1治疗的1b/2期和2期临床研究，尤其聚焦于微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（CRC） [8] - SAFEbody平台经持续临床研究验证，可应用于多种抗体治疗模式，包括Fc增强抗体、抗体药物偶联物和双/多特异性T细胞衔接器 [8] - 公司已与知名全球合作伙伴建立战略合作，在多个科学前沿领域利用其SAFEbody精准掩蔽技术 [5]