公司业务与产品管线 - 公司是临床后期生物制药公司，管线有6个临床阶段候选产品，包括5个信息素类研究药物和AV - 101[17] - 公司目标是自主并与全球和地区战略合作伙伴开发和商业化焦虑、抑郁等中枢神经系统疾病的创新疗法[20] - 公司5个候选产品属于信息素类，以超低微克剂量鼻喷雾给药，可选择性调节大脑特定区域[22] 疾病市场情况 - 美国超2500万成年人（占成年人口10%）经历过社交焦虑障碍（SAD），该疾病终生患病率估计高达13%[24] - 偏头痛在男性中的患病率约为4% - 9%，女性中约为11% - 25%，公司认为PH80可能缓解偏头痛的前驱和先兆症状[71][72] - 美国约12.7%（约3000万）成年人患有过度日间嗜睡（EDS），公司的PH15或可改善认知障碍[73][74] - 恶病质体重减轻>10%，患病率为5 - 15%，公司认为PH284可能改善恶病质患者的饥饿感[75] fasedienol（PH94B）相关情况 - fasedienol（PH94B）是用于治疗SAD的3期临床开发药物，FDA授予其快速通道产品候选资格[23,29] - 健康女性受试者接受4.8和19.2μg单次鼻内给药后，血液样本中未检测到可测量的fasedienol血浆浓度，检测水平低于0.1 ng/mL[33] - 一项n = 91的2期临床试验中，fasedienol治疗组（n = 45）在公开演讲挑战中平均主观痛苦单位量表（SUDS）得分较基线改善26.7分，安慰剂组（n = 46）改善14.0分[34] - 公开演讲挑战中fasedienol治疗组的改善显著超过安慰剂组（t = 3.16, p = 0.002）[34] - 两项fasedienol的2期研究中，轻度或中度不良事件不常见，且fasedienol和安慰剂组无显著差异，未报告严重不良事件[34,35] - 服用PH94B时所有受试者SUDS评分较基线平均变化为15.6分，服用安慰剂时为8.3分[38] - PALISADE-2研究暂停招募，基于140名已完成受试者数据，第三方建议继续进行，预计2023年下半年公布结果[44][45] - PALISADE OLS研究中，长期按需每日最多四次服用3.2µg fasedienol安全且耐受性良好，安全人群n=481 [47] - PALISADE OLS研究中，头痛是最常见治疗突发不良事件，发生率为17.0%，除COVID - 19（11.4%）外无其他TEAE发生率超5.0% [47] - PALISADE OLS研究中，患者共服用超30000剂fasedienol，平均持续四个月，最长超十个月[47] - PALISADE OLS研究中，LSAS评分显示，1个月后平均降低16分（n=385），2个月后平均降低20分（n=324），3个月后平均降低24分（n=218）[50] - PALISADE OLS研究中，CGI - I结果显示，3个月后评估的218名患者中43%“大幅”或“非常大幅”改善，PGI - C结果显示44%患者认为自己“大幅”或“非常大幅”改善[49] - 2023年第一季度公司与FDA讨论fasedienol的3期开发计划，FDA确认LSAS可作为主要疗效终点[52] AV - 101相关情况 - AV - 101是N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）甘氨酸位点拮抗剂的口服前药，在两个中枢神经系统适应症中获FDA快速通道指定[17,19] - FDA授予AV - 101作为MDD潜在辅助治疗和神经性疼痛非阿片类治疗的快速通道指定[78] AjDA探索性2A期研究情况 - AjDA探索性2A期研究中，71名受试者接受筛查，41名随机分组，7名停药，34名完成四周治疗[54] - AjDA探索性2A期研究中，fasedienol组3名（15.8%）、安慰剂组2名（9.1%）报告头痛为最常见TEAE [56] itruvone相关情况 - 公司的itruvone在每日剂量6.4微克的探索性2A期临床研究中，显示出显著快速起效的抗抑郁效果，且无副作用[62] - 2023年1月公司开展itruvone的1期研究，6月公布积极数据，无严重不良事件报告，耐受性良好[63] - FDA授予itruvone作为MDD潜在辅助治疗的快速通道指定[64] PH80相关情况 - PH80在治疗更年期血管舒缩症状的2A期临床研究中，使每日潮热次数从基线的7.7次降至4周后的1.5次，而安慰剂组从8.0次降至5.1次[67][69] - 公司正准备提交PH80治疗更年期潮热的2B期临床研究的美国IND申请[70] 专利相关情况 - 公司拥有和许可的专利涉及fasedienol、itruvone、PH80等产品，不同产品专利到期时间不同，如fasedienol治疗社交焦虑障碍的美国专利2025或2028年到期[84][85][87][88][89] - 与PH15改善精神运动和认知能力相关的美国及外国专利名义上2044年到期，可能有国家层面的延期[90] - 与AV - 101相关的美国及外国专利名义上在2034年至2040年到期，有5项美国专利已授予用于治疗抑郁症等，还有多项待决专利申请[92] - 美国专利基本期限为最早非临时专利申请提交日起20年，可通过专利期限调整延长，也可能因终端弃权声明缩短[93] - 根据Hatch - Waxman修正案，公司部分美国专利可能有资格获得最长5年的专利期限延长，但不能使剩余期限超过产品批准日起14年[94] 合作与协议情况 - 公司与AffaMed Therapeutics签订独家许可和合作协议，2020年8月获500万美元预付款，可能获最多1.72亿美元里程碑付款及净销售特许权使用费[106][108] 生产与供应情况 - 公司产品候选药物的原料药和药品制造由CMO负责，目前无固定合同安排，获批后打算签订长期商业供应协议[110][111] 竞争情况 - 公司所在行业竞争激烈，面临来自制药、生物技术公司等多方面竞争，产品成功的关键竞争因素包括疗效、安全性等[113] - 目前无FDA批准的具有fasedienol拟议作用机制的成人社交焦虑症急性治疗药物，但有多家公司在开发相关疗法[115] - 公司开发的产品需应对多种竞争，如PH10和AV - 101治疗MDD需与多种非药物替代疗法竞争[116] 商标情况 - 公司拥有“VISTAGEN”在美国国际类别42的注册商标，2021年续期，国际类别10的注册申请待决[100] 监管要求与流程 - 美国及其他国家政府对药品的研发、生产、销售等环节进行广泛监管，获取监管批准需耗费大量时间和资金[119] - 美国FDA规定产品候选药物上市前需进行临床前研究并提交IND，IND在FDA收到30天后生效，除非有安全或质量问题[121][122] - 临床试验需遵循GCP要求，每个临床试验方案及修正案需提交FDA审查和IRB批准，进展报告至少每年提交一次[123][125] - 一般NDA批准的人体临床试验分三个阶段，FDA通常要求两个成功的3期试验用于产品批准[129][131] - 开发新药时公司可申请SPA，与FDA就3期临床试验方案设计和分析达成协议，但SPA不保证产品获批[134] - 提交NDA需支付申请用户费，孤儿药产品候选药物除非申请非孤儿适应症，否则无需支付[135] - 根据PREA，NDA或其补充申请需包含评估药物在相关儿科亚群中安全性和有效性的数据，公司需提交PSP并与FDA达成一致[136] - FDA可能要求提交REMS以确保药物获益大于风险，产品获批后若有新安全信息也可能要求提交[138] - FDA收到NDA后60天内确定是否接受申请进行实质性审查，若不完整需重新提交[139] - FDA目标是在标准新药申请提交60天起10个月内审查90%的新药分子实体（NME）标准NDA申请，非NME标准申请则从提交接收日起10个月内审查90% [140] - FDA目标是分别在2个月或6个月内审查90%的1类或2类申请和疗效补充重新提交申请 [146] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA申请挑战橙皮书上市药物专利的申请人，需在申请被FDA受理后20天内通知NDA持有人和专利所有者 [155] - NDA持有人或专利所有者在收到第IV段认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将触发自动30个月的批准延迟 [155] - 新化学实体（NCE）可获得5年的监管排他期，在此期间FDA不接受含该活性成分的ANDA或505(b)(2) NDA申请 [157] - 特定条件下的NDA（含505(b)(2) NDA）可获得3年排他期，期间FDA不批准其他公司针对该新药批准条件的ANDA或505(b)(2) NDA [159] - 提交符合FDA要求的儿科数据，可在现有监管和法定排他期及适用专利期基础上额外获得6个月营销保护 [160] - 获得孤儿药指定并获批的产品，通常可获得7年排他期，FDA一般不批准其他公司针对同一适应症的相同药物申请 [161] - 符合条件的产品可申请快速通道指定，获批后药物赞助商有资格与FDA进行更频繁的开发会议和沟通 [163] - FDA有快速通道指定、优先审查和突破性指定等项目，旨在加快或简化特定药物的开发和审查流程 [162] - 优先审评指定意味着FDA目标是在收到新药申请（NME）60天备案日期起6个月内完成审评，而非NME则在提交接收日期起6个月内完成，标准审评时间为10个月[167] - 获得“滚动审评”的申请人需提供剩余信息时间表并获FDA同意，但FDA不一定在申请提交完成前开始审评[165] - 快速通道指定产品可能有资格获得加速批准或优先审评[166] - 符合突破性疗法指定的药物可享受快速通道指定的特征、早期试验的密集指导以及FDA高级管理人员和经验丰富的审评人员的主动协作跨学科审评[168] - 即使产品符合相关项目资格，FDA可能后期决定其不再符合条件或不缩短审评或批准时间[169] - 获批产品的大多数变更需FDA事先审评和批准，且有持续的年度处方药计划用户费用要求[171] - 药品供应链安全法案（DSCSA）的要求、标准制定和产品追溯系统将分阶段实施至2023年[174] - 产品后期发现问题可能导致包括拒绝批准申请、吊销许可证、召回产品等重大监管行动[175] 法律与合规情况 - 2018年立法将《医师支付阳光法案》扩展至涵盖向医师助理、护士从业者和其他中级从业者的付款和价值转移，2021年的付款和转移价值报告要求于2022年生效[180] - 自2004年以来，针对制药公司的联邦民事虚假索赔法案（FCA）诉讼在数量和范围上显著增加，导致了高达30亿美元的民事和刑事和解[181] - 公司若被排除参与联邦医疗计划，其产品将无法从联邦计划报销，其他参与计划实体也不能与其签约[186] - 药品制造商需向CMS提交定价信息，BLA或NDA药物有额外通胀惩罚，会大幅增加回扣支付[187] - VHCA要求参与Medicaid的制造商与VA签订联邦供应时间表合同，按FCP销售药品并报告定价信息[189] - HIPAA及相关法案对医疗欺诈、数据隐私和安全有规定，违规会受刑事和民事处罚[190][191] - 加州CCPA于2020年1月1日生效，为公司带来新数据隐私义务和潜在数据泄露风险[193] - 许多州有类似联邦法律，可能影响公司未来销售、营销和促销活动[195] 市场与报销情况 - 公司产品商业成功取决于政府和第三方支付者的覆盖范围和报销水平，美国政府和第三方支付者限制医疗产品价格[199][201] - 第三方支付者控制医疗成本的方法包括限制药品目录、要求事先授权等，制造商常向其返还部分处方价格[202] - 联邦计划通过强制最高价格和回扣控制价格，立法改革可能降低产品报销或使其被排除在覆盖范围外[203] - 公司可能需进行昂贵的药物经济学研究，产品可能不被认为有医疗必要性或成本效益，回扣百分比可能无法产生足够利润[206] - 2018年两党预算法案自2019年起将制造商在医保覆盖缺口承担的处方药价格责任从50%永久提高到70%[211] - 医保改革措施可能影响公司产品盈利销售能力，美国制药行业受重大立法举措影响显著[210] - 医保D部分计划利用竞争获取制造商回扣，法律要求制造商承担新药部分处方价格[211] - 医保D部分计划的成本降低举措和价格折扣可能降低公司产品的覆盖和报销率及销售净价[211] - 医保D部分支付减少可能导致非政府支付方支付类似减少[211] - 《平价医疗法案》设立患者为中心结果研究机构，其研究结果可能影响公司产品销售[213] - 《平价医疗法案》扩大医疗补助计划资格标准，可能增加销售数量和制造商医疗补助回扣责任[214] - 《平价医疗法案》扩大340B药品折扣计划合格实体范围，修订医疗补助回扣公式可能增加340B折扣[214] - 《平价医疗法案》对生产或进口品牌处方药产品的公司征收重大年费[214] - 《平价医疗法案》规定需在60天内报告并偿还多付款项，未及时处理视为违反虚假索赔法[215]